[发明专利]用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法和组合物

说明书

本申请要求2013年6月5日提交的美国临时专利申请No.61/831,294和2013年8月6 日提交的美国临时专利申请No.61/862,913的优先权，上述每个申请在此整体并入本文。

发明背景

提供对本发明背景的以下讨论仅仅用于帮助读者理解本发明而并非承认描述或 构成本发明的现有技术。

肾脏负责从体内排泄水和溶解物。它的功能包括维持酸碱平衡、调节电解质浓度、 控制血容量和调节血压。因此，肾脏功能因损伤和/或疾病的丧失导致大量的发病及死亡。 肾损伤的详细论述提供在Harrison的PrinciplesofInternalMedicine，第17版，McGraw Hill，NewYork，第1741-1830页中，该文献在此以引用的方式整体并入。肾病和/或肾损伤 可为急性的或慢性的。急性和慢性肾病描述如下(来自CurrentMedicalDiagnosis& Treatment2008，第47版，McGrawHill，NewYork，第785-815页，该文献在此以引用的方式 整体并入)：“急性肾衰竭是肾功能在几小时至几天内恶化，导致含氮废物(如脲氮)和肌酐 滞留在血液中。这些物质的滞留被称为氮质血症。慢性肾衰竭(慢性肾病)因肾功能在几个 月至几年内的异常丧失而引起。”

急性肾衰竭(ARF，也称为急性肾损伤，或AKI)是肾小球过滤急剧(一般在约48小时 至1周内检测出)降低。该过滤能力的丧失导致由肾脏正常排泄的含氮(脲和肌酐)和不含氮 废物的滞留、尿排出量减少，或两者兼而有之。据报道，ARF使约5％入院，4-15％心肺旁路手 术，及多达30％重症监护治疗恶化。ARF按起因可分为肾前性、肾因性或肾后性ARF。肾因性 疾病可进一步分为肾小球异常、肾小管异常、间质异常和血管异常。ARF的主要原因描述于 下表中，该表改自MerckManual，第17版，第222章，其在此以引用的方式整体并入。

在缺血性ARF的情况下，病程可分成四个阶段。在持续几小时至几天的起始阶段期 间，肾脏灌注降低正发展为损伤。肾小球超滤减少，滤液流量因肾小管内的碎片而减少，并 且滤液通过受损的上皮发生回漏。此阶段期间，肾损伤可通过肾脏再灌注而被介导。起始之 后是扩展阶段，该阶段的特征是持续的缺血性损伤和炎症，并且可能涉及内皮损伤和血管 充血。在持续1至2周的维持阶段期间，肾细胞出现损伤，并且肾小球过滤和尿排出量达到最 小。随后可以是恢复阶段，其中肾上皮细胞得以被修复，GFR逐渐复原。尽管如此，但患有ARF 的受试者的存活率可能还是低至约60％。

因放射造影剂(也称为造影介质)及其它肾脏毒素(如环孢霉素)、抗生素(包括氨 基糖苷类)和抗癌药(如顺铂)引起的急性肾损伤在几天至大概一周的时间段内显现出来。 造影诱发的肾病(CIN，其是由放射造影剂引起的AKI)被认为是由肾内血管收缩(导致缺血 性损伤)且因产生对肾小管上皮细胞具有直接毒性的活性氧类而引起的。CIN传统上表现为 血脲氮和血清肌酐的急性(24-48h内发作)但可逆(3-5天达到峰值，1周内消退)的升高。