[发明专利]3‑(5‑取代的氧‑2,4‑二硝基‑苯基)‑2‑氧‑丙酸酯的化合物，方法及其应用

说明书

技术领域

本公开涉及式1的化合物及获得其的方法。式I的所述化合物具有多种应用，更特别地在以下各项的合成中：吡咯并喹啉醌(PQQ)、4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸2-烯丙酯、5-乙氧基-5-羟基-4-氧基-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸、5-羟基-6-(1,1,4-三氧-1λ*6*-1,2,5-噻唑烷-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸(5-hydroxy-6-(1,1,4-trioxo-1lambda*6*-1,2,5-thiadiazolidin-2-yl)-1H-indole-2-carboxylic acid)及其药学上可接受的盐。

此外，PQQ及其盐的合成是经由以下表示的式I的化合物作为中间体进行的：

其中，R1和R2独立地选自包括以下的组：氢、直链或支链C_1-8烷基、直链或支链C_1-8烯基、直链或支链C_1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基并且它们各自可以是可选取代的。

类似地，4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸2-烯丙酯、5-乙氧基-5-羟基-4-氧基-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸、5-羟基-6-(1,1,4-三氧-1λ*6*-1,2,5-噻唑烷-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸和它们的盐的合成是通过式I的化合物作为中间体进行的。

所述PQQ、4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸2-烯丙酯、5-乙氧基-5-羟基-4-氧基-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸、5-羟基-6-(1,1,4-三氧-1λ*6*-1,2,5-噻唑烷-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸通过式I的化合物的合成导致采用最少步骤数的较短的过程并且导致改善的效率和高产率，以及其他优势。

背景技术

吡咯并喹啉醌是天然产物且也称为吡咯喹啉醌(methoxatin)。在许多应用之中，PQQ的主要用途是保护线粒体不受氧化应激(oxidative stress)，提供神经保护和心肌保护。常见的PQQ的食物来源是欧芹、青椒、绿茶、番木瓜、猕猴桃和牛奶。然而，PQQ在食物来源中可获得的浓度仅为皮摩尔(pM)至纳摩尔(nM)水平。这需要开发可以生产大量PQQ的化学方法。

PQQ的首次完全合成由Corey等的[J.Am.Chem.Soc.103(1981)，5599-5600]报告。根据Corey的公开，PQQ以毫克(mg)规模合成，并且包括在由商业可获得的起始材料合成PQQ中的步骤数是十。

随后，通过九步方法的PQQ合成由Martin等的Helv，Chem，Acta76(1993)，1667报告。然而，此处所描述的合成路线与上述Corey的路线非常相似，并且最终化合物的分离包括非常复杂和费力的工作(workup)过程。

Kempf等的WO2006/102642A1描述了PQQ的合成。该申请主要公开了通过Corey和Martin的路线的组合大规模合成PQQ。该申请进一步要求保护用硫酸提纯最终化合物。然而，该合成方法包括许多步骤并且高级中间体的分离进一步包括繁琐的工作过程。

因此，可以可以存在对于获得吡咯并喹啉醌(PQQ)以及相关化合物的更好的和更简单的合成路线的极大需要。本公开旨在克服现有技术的所述缺点并且提供可以在PQQ和相关化合物的合成中采用的式I的化合物。因此，本公开能够提供具有用于生产所述化合物的最少步骤的改善的和成本有效的合成路线。

发明内容

因此，本公开涉及式I的化合物

其中，R1和R2独立地选自包括以下的组：氢、直链或支链C_1-8烷基、直链或支链C_1-8烯基、直链或支链C_1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基，并且其中，它们中的每个可以可选地是取代的，

或它们的互变异构体、盐、异构体、类似物、或衍生物；

获得式I的化合物的方法