[发明专利]用于预防和治疗炎症的Cryopyrin抑制剂

说明书

技术领域

本发明总体涉及改善的抗炎剂及其用于抑制炎症的方法。特别地，本发明提供了 化合物，其可以抑制cryopyrin(NRLP3或NALP3)炎性小体的形成及其活化，以及提供使用其 类似物预防或治疗NRLP3炎性小体相关的疾病和病症的方法，例如心力衰竭和急性炎症性 疾病和慢性炎症性疾病。

背景技术

炎性小体是蛋白复合物，其能够识别一组多样化的炎症诱导的刺激物和通过活化 半胱天冬酶-1(caspase-1)来控制重要的促炎细胞因子例如IL-1β和IL-18的产生。全部炎 性小体都具有类似的结构，其一般由NOD样受体(NLR)感受器组分(即cryopyrin，[NLRP3或 NALP3]；sensor)、适应器组分(ASC；adaptor)、效应器组分(半胱天冬酶-1；effector)和基 质组分(促炎性细胞因子白介素1β前体和白介素18前体)构成。感受器可以识别危险信号例 如组织损伤或受压期间分泌的损伤相关分子模式的分子(DAMPs)(细胞外ATP、尿酸盐晶体、 β-淀粉体、细胞碎片)，和病原相关分子模式(PAMPs)、及感染性病原体的进化保守结构。在 NLR家族成员中，cryopyrin(NLRP3或NALP3)是研究最多的炎性小体感受器。炎性小体的组 装要求cryopyrin的热蛋白结构域(pyrindomain)和适应器组分(ASC)(包含半胱天冬酶招 募结构域的凋亡相关微粒蛋白)之间的相互作用。该相互作用导致了对半胱天冬酶-1的招 募，并随后导致了促炎性细胞因子IL-β和IL-18的成熟和分泌。通过感受器、适应器和效应 器之间的复合相互作用，该炎性小体起到作为外部或内部压力的“卫士”的作用，以及作为 炎症反应的关键“放大器”的作用。

急性心肌梗塞(AMI)涉及一种临床综合征，其中心脏细胞由于缺血、在氧气供给和 需求之间的不平衡而死亡。在全世界，AMI都是导致不利的心脏重构、心力衰竭和死亡的最 常见的原因。AMI期间心脏细胞的死亡导致功能性心脏肌肉(心肌)的最初损失，随后是由无 菌性炎症反应介导的继发性损伤。在缺血性损伤例如AMI之后，炎性小体在炎症反应中占据 了核心角色。AMI期间炎症反应的程度预示着AMI病人的临床结果，具有更多炎症的病人表 现出更高比例的心力衰竭或死亡。最近的研究已经表明，使用针对感受器、cryopyrin的小 干扰(沉默)RNA来抑制实验性AMI中的炎性小体的形成，导致心脏损伤降低和更有利的梗塞 治疗(Mezzaroma等，科学院报PNAS2011；127:143-152)。敲除了ASC(炎性小体的支架蛋白) 的小鼠中也观察到了类似效应。这些数据表明，在AMI期间cryopyrin在心脏炎性小体的形 成中起核心角色，以及在AMI之后抑制cryopyin从而防止不利的心脏重构的潜在价值。目前 没有已知的靶向抑制cryopyrin的药物。

格列本脲(glyburide)，是一种抗糖尿病药物，其可以促进胰腺β细胞分泌胰岛素， 已经表明在体外其对骨髓细胞中的cryopyrin具有抑制活性。此外，一些观察性研究表明格 列本脲对病人具有保护性的抗炎效果。然而，格列本脲在体内作为有效的抗炎治疗的使用 受到超高剂量需求的限制，因为其会导致严重的、可能致死的低血糖症。而且，由于格列本 脲限制缺血预适应(一种先天保护效应)，其已经表现出潜在的“心脏毒性”。

目前存在针对调节炎症，例如与AMI相关的无菌性炎症的新型治疗策略的迫切需 求。再灌注和抑制神经激素活化的现有方法已经成功地降低了AMI的发病率和死亡率，但是 AMI仍然和心脏病和死亡的高发病率相关，所述心脏病和死亡与过度的未受反抗的炎性活 动相关。

发明内容