[发明专利]2;3;4;9-四氢-1H-咔唑-4-甲酰胺衍生物的对映异构体分离和纯化

说明书

本发明提供了将环状吲哚化合物纯化的方法，所述方法提供了优于先前已知方法的优点。使用本发明的方法使得便于制备品质良好的固体形式的这些化合物。

发明技术领域

本发明涉及用于合成特定类型的化合物的新型后处理方法。所述化合物为稠环吲哚化合物，发现其在放射合成某些¹⁸F标记的正电子发射断层摄影(PET)示踪剂中特别地用作直接标记前体化合物。

相关技术说明

易位蛋白(TSPO)为18kD蛋白，已知其主要位于外周组织和神经胶质细胞中，但其生理学功能还有待明确说明。从亚细胞来看，已知TSPO位于线粒体外膜，这表明了其在线粒体功能调节和免疫系统中具有潜在作用。此外，推测TSPO涉及细胞增殖、类固醇生成、钙流动和细胞呼吸。

在检验TSPO在正常和患病组织中的表达的研究中，Cosenza-Nashat等(2009Neuropathol Appl Neurobiol；35(3):306-328)证实，在正常大脑中的TSPO表达是极小的。该同一篇论文证明了在患病状态中在实质小胶质细胞、巨噬细胞和一些肥大星形细胞中存在升高的TSPO，但TSPO的分布在变化，这取决于病症、患病阶段和与病灶的接近度或与感染的联系。小胶质细胞和巨噬细胞为在患病大脑中表达TSPO的主要细胞类型，并且人体中的星形细胞也可以表达TSPO。

对TSPO具有亲和力的配体在本领域已知。对TSPO具有亲和力的一类吲哚化合物(大多数活性化合物的IC₅₀值为0.2nM-5.0nM)在US6451795中公开，其用于防止或治疗外周神经病且用于治疗中枢神经变性症。Okubu等(Bioorg Med Chem 2004；12:3569-80)描述了对TSPO具有亲和力的一组四环吲哚化合物(IC₅₀值低至约0.4nM)的设计、合成和结构。

Arstad等(WO 2007/057705)报道了一类标记的四环吲哚衍生物，其对TSPO具有纳摩尔亲和力，因此适用于TSPO的体内成像，例 如，用于各种疾病例如帕金森症、阿尔茨海默氏症、多发性硬化、神经性疼痛、关节炎、哮喘、动脉粥样硬化和癌症。Wadsworth等(WO2010/109007)公开了放射标记的三环吲哚衍生物，并报道了其在体外测定中具有纳摩尔亲和力和良好的新陈代谢稳定性，并且在体内大脑中足够高的特异性的吸收表明这些化合物适合用于中枢神经系统(CNS)中的TSPO表达的体内成像。Wadsworth等(Bioorg Med Chem Letts2012；22：1308-1313)和Achanath等(WO 2011/117421)继续报道，与外消旋体相比，S-对映异构体对于大脑中TSPO的体内成像这些有利性能甚至更有利。

对本发明人来说，将上述环状吲哚衍生物的分离的对映异构体纯化存在挑战性，特别是当加工以克为大小的批量时尝试可再生产地获得固体形式的纯化的对映异构体时。当使用已知的旋转蒸发方法试图获得良好品质的固体形式的分离的对映异构体时，即使当尝试不同溶剂和/或不同旋转蒸发设备和/或旋转蒸发条件时，本发明人碰到了困难。因此对将这些化合物纯化的改进方法存在需要。

发明概述

本发明提供了用于将环状吲哚化合物纯化的方法，其提供了优于当前所使用的方法的优点。使用本发明的方法使得便于制备品质良好的固体形式的这些化合物，这些化合物非常易于分配。与当前方法相比，本发明的方法更快且更具可再生产性。

优选实施方案详述

本发明的第一方面中提供了一种方法，其包括：

(i)将S-对映异构体与R-对映异构体分离，其中所述S-对映异构体和所述R-对映异构体以外消旋混合物提供且其中所述S-对映异构体和所述R-对映异构体中的每一个为式I的化合物：