[发明专利]使免疫反应的调节与生物药品的给药相关的方法和制剂

说明书

本发明涉及一种包含生物药品的药物制剂的制备方法，该方法使免疫反应的调节与其给药相关。该制剂包括缓冲液，该缓冲液包括己二酸或至少一种其所对应的盐，和/或柠檬酸或至少一种其所对应的盐。本发明还涉及一种方法，该方法采用己二酸或至少一种其所对应的盐，和/或柠檬酸或至少一种所对应的盐以调节药物制剂的免疫原性，还涉及一种药物制剂，以及一种调节或确定与药物制剂给药相关的免疫反应的方法(图4)。

技术领域

本发明涉及一种方法和制剂，其使免疫反应的调节与生物药品的给药相关。

背景技术

由于多种原因，例如分子大小，许多现代药物如生物药物不适合用于口服给药。相反地，需要侵入式注射至血管外位置，如皮下注射(s.c.)、肌内注射(i.m.)、或直接注射至血管系统，如静脉注射(i.v.)。在这些选择中，皮下注射途径通常是最优选的。其中一个主要的原因是，其允许患者自我给药，这对于长期治疗的情况而言是特别重要的。此外，相对于静脉注射给药，皮下注射是微创的，因此相关的风险通常较低，如在较差的卫生条件情况下无意中注入。尽管在皮下空间的吸收仅仅是局部的，且由于生物利用度低通常需要增加剂量从而导致更高的治疗成本，皮下注射给药也是有利的。

除了监管和感觉功能，皮肤的主要功能是保护。它不但充当应对机械应力的屏障，还充当微生物的第一道屏障以保护个体，在感染/炎症的风险增加情况下皮肤会损伤可以说明此事。单独的机械功能是不够的，pH值和某些位置、蛋白酶也对病原体起到附加的化学防御机制。重要的是，保护的高效机制是通过组织的免疫系统加强监视。病原体的生理检测是所期望的，而大多数情况下免疫系统(如病原体)对生物药物的处理是不需要的。从而加强监视解释了生物药物的皮下注射给药的第二个缺陷，也称为不需要的免疫原性，除了因更高量的产品使用而导致成本增加之外，还需要在生产开发这种产品类别上做出更多的努力。这种不需要的免疫原性可能会导致各种后果。可能会导致疗效的损失，增加清除循环(clearance from circulation)或触发潜在危及生命的过敏反应。由于疗效损失可能经过长时间才注意到，而这种产品类别价格高，这也可能意味着将不必要的成本转嫁到医疗保健系统中。从患者和医疗接受者最优选的角度来看，有限的生物利用度和如免疫原性的风险一起会造成严重的问题。

由于对与病人发生免疫原性相关的风险因素(如遗传倾向)知之甚少，从而难以控制。控制和优化产品相关的风险因素是让患者从现代疗法充分受益的唯一机会，如生物制剂，特别是由于规定了它们是在所有其它治疗方案已经失败了情况下才使用，这也是因为其成本过高的结果。

在此背景下，在大多数情况下所希望的调节是旨在减少免疫原性，因为在大多数情况下，药物具有被免疫系统识别的潜在可能性，包括随后抗体的形成，只有当没有这样的免疫反应发生时才是充分有效和安全的。另一方面，疗法存在特异性旨在引起合适的免疫反应，以消除指定目标或使得指定目标失去活性。单独的目标可能是能被识别/中和的异性蛋白。

在所有这些情况下，可能希望进一步增加药物产生预期的免疫反应，和在给药溶液存在柠檬酸的情况下，或前述制造阶段可能是有益于这一方面。

现有技术阶段的制剂，例如作为抗TNF-α(anti-TNFα)抗体阿达木单抗的制剂，含有磷酸盐且以柠檬酸作为缓冲物质，符合给药耐受性、生物药品的稳定性和保质期的要求。

然而，上述制剂具有许多缺点。一个缺点是许多生物制药在皮下注射给药时会诱导如上概述的不需要的免疫原性。由于它们的抗原性质，难以分析的其他蛋白质类污染物也会在人类中触发免疫反应。此外，由于它们通常的物种特定属性，动物来源的蛋白质会在人类中触发免疫反应。即使在现有技术制造方法中这样反应的风险已经很低了，但它可能会随时间积累，特别是在这类药物的慢性再运用中。

特别是要担心的是在皮下注射给药的情况下，这是由于通过血液去除和分配相比静脉注射给药更延迟。因此，一种有利的制剂将有助于减少药物诱发免疫原性并提供更具成本效益的药物，或增加药物诱导免疫原性，在此情况下，这是作为预防性或治疗性干预的预期反应。