[发明专利]光学活性氟代乳酸衍生物的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及光学活性氟代乳酸衍生物的制造方法。

背景技术

光学活性氟代乳酸衍生物作为各种医农药中间体是重要的。至今对于使用微生物选择性对氟代乳酸衍生物酯的光学异构体的一者进行水解、由此进行光学拆分的方法、使用催化剂进行不对称还原的方法、或通过光学拆分剂对外消旋体的氟代乳酸衍生物进行光学拆分的方法进行了研究。

关于使用微生物的方法，例如专利文献1中使用以节杆菌属、曲霉菌属、芽孢杆菌属、念珠菌属等微生物为起源的酶，对3,3,3-三氟乳酸衍生物的酯类进行不对称水解，由此得到光学活性3,3,3-三氟乳酸衍生物。另外，非专利文献1中，使酵母对3,3,3-三氟丙酮酸乙酯起作用，以收率63％、光学纯度5％ee得到3,3,3-三氟乳酸乙酯。

另外，使用催化剂的化学方法中，例如专利文献2中，将羰基的α位上具有全氟烷基的2-酮全氟烷基酰胺或者其羰基水合物作为原料，使用包含铑络合物的过渡金属催化剂进行不对称氢化反应，其后进行水解由此得到光学纯度75％ee的3,3,3-三氟乳酸。

另一方面，也很早就研究将外消旋体的3,3,3-三氟乳酸进行光学拆分来制造光学活性体的方法，例如专利文献3中，对外消旋体的3,3,3-三氟乳酸作用作为光学拆分剂的光学活性苯乙胺盐，进行重结晶，由此得到光学活性体。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2000-14397号公报

专利文献2：日本特开2011-42661号公报

专利文献3：日本特开2006-232726号公报

非专利文献

非专利文献1：TetrahedoronAsymmetry,21,p.1211-1215(2010)

发明内容

发明要解决的问题

使用专利文献1中公开的微生物的反应中，作为目标产物的光学活性3,3,3-三氟乳酸衍生物的光学纯度最高为36.8％ee，其转化率64.9％并且转化率、光学纯度均不充分。另外，使用酵母的非专利文献1的光学纯度也低至5％ee。

即便是使用专利文献2中公开的催化剂的反应中，得到的3,3,3-三氟乳酸的光学纯度也低至75％ee。

作为一般提高氟代乳酸衍生物的光学纯度的方法，已知重结晶，但反复重结晶时则存在回收率降低的问题。

另一方面，专利文献3的方法为以高拆分效率得到光学异构体的优选方法，但来自原料的产物的回收率最大为50％，因此存在生产率的问题。

如此，在制造光学活性氟代乳酸衍生物时，直至反应～产物的回收需要大量的工序。另外，在采用使用催化剂的化学的方法时，由于高价的试剂的大量使用等理由而存在工业规模的制造中难以采用这样的问题。

本发明的课题在于提供一种以不增加环境负担地以低成本、高收率、且高光学纯度地制造光学活性氟代乳酸衍生物的方法。

用于解决问题的方案

本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，对式[1]所示的氟代丙酮酸衍生物、或式[5]所示的氟代丙酮酸衍生物的水合物作用特定的α-酮酸脱氢酶或α-酮酸还原酶，由此得到式[2]所示的光学活性氟代乳酸衍生物。

[式中，n采用1～3的整数，R表示氢原子或碳数1～10的直链或者支链的烷基。]

[式中，n和R与式[1]相同。]

[式中，n和R与式[1]相同，＊表示不对称碳。]

另外，发现向反应系内添加醇类等有机溶剂，由此能够以收率大幅提高地且以高光学纯度地进行制造，从而完成本发明。

本发明中，将氟代丙酮酸类衍生物以特定的酶进行不对称还原，由此能够以高收率且高光学纯度制造光学活性氟代乳酸衍生物。这意味着无需以提高光学纯度为目的的重结晶操作，不仅可以简化制造工序，还可以抑制废弃物的量。反应后可以通过利用有机溶剂的萃取和用于分离的结晶化之类有机化学的一般手法进行提纯，因此本发明为优越性非常高的方法。

即，本发明提供以下的[发明1]-[发明9]记载的发明。

[发明1]

一种光学活性氟代乳酸衍生物的制造方法，所述光学活性氟代乳酸衍生物如式[2]所示，其特征在于，对式[1]所示的氟代丙酮酸衍生物、或式[5]所示的氟代丙酮酸衍生物的水合物使用α-酮酸脱氢酶或α-酮酸还原酶进行不对称还原。