[发明专利]瘙痒的抑制

说明书

本发明提供用于抑制或治疗瘙痒的方法和组合物。

瘙痒、医学上称作瘙痒症，已经被定义为“引起对搔抓的欲望或反射的令人不愉快 的皮肤感觉”。具有严重瘙痒的患者通常发现因相关的不适感和心理紊乱例如抑郁或睡眠 剥夺而难以过正常的生活。瘙痒还可以是虚弱性病症，其附带众多的皮肤、全身和神经系统 障碍。

推定瘙痒的发生是为了防止动物受到小的粘性威胁，例如昆虫和植物尖刺，它们 无法通过与感觉痛相关的回缩响应被有效地除去。密切的发展相关性因瘙痒与疼痛神经元 之间的重叠而是显而易见的：两者均通过无髓鞘的C-型神经纤维(伤害性感受器)的游离神 经末梢介导。存在众多能够刺激这些神经的介体，例如生物胺类、生物碱类、蛋白酶和肽类。 伤害性感受器通过其周围轴突检测介体并且将信号传送至脊髓，以便在脑中产生例如瘙痒 知觉。对于临床医师，瘙痒与疼痛之间的重叠意味着：可以导致神经性疼痛的相同神经性疾 病也可以导致神经性瘙痒。然而，存在差异。大部分有效地针对疼痛的治疗对瘙痒无效。值 得注意的是，一些止痛药如阿片样疼痛缓解剂(例如吗啡)甚至导致或恶化瘙痒。

近期的研究已经开始将瘙痒线路的特征与疼痛分开描述。已经提出：瘙痒的特征 在于被伤害性感受器亚组传递，称作“痒觉感受器(pruriceptors)”或瘙痒-特异性神经纤 维，其位于真皮表皮接合处和表皮内。认为一些特异性地在背根神经节(DRG)或三叉神经中 的感觉神经元中表达的G-蛋白偶联受体(GPCRs)在瘙痒独特性感觉中起到必不可少的作 用。这组受体近期被鉴定为瘙痒独特性的(即它们不牵涉疼痛线路)，并且提供了针对抑制 瘙痒的潜在治疗靶标。

根据2000年进行的全球疾病负担(GlobalBurdenofDisease)(GBD)研究，4％的 人群(约2.8亿)患有与瘙痒相关的病症。目前的抗组胺药和皮质类固醇药可以缓解一些类 型的急性瘙痒和小百分比的慢性瘙痒类型。然而，它们无法治疗因肾病和肝病、癌症和皮肤 病例如特应性皮炎导致的大部分慢性瘙痒病例。此外，抗组胺药仅能够对抗组胺依赖性瘙 痒(通常由过敏性刺激引起)。然而，非组胺依赖性瘙痒占据瘙痒病例的大部分。

严重的搔抓可以损伤皮肤，使得它倾向于感染，其中严重的牵涉免疫损伤宿主(其 中瘙痒可能是病症或药物反应继发的)。此外，因瘙痒而损伤和感染的皮肤通常加剧了“瘙 痒-抓挠-瘙痒循环”(这种瘙痒循环需要抓挠且抓挠进一步加剧了瘙痒)。由临床医师推荐 的缓解瘙痒的其它技术包括：光疗法；穿戴松弛的棉布衣服；频繁地在温水中短暂沐浴和维 持30％－40％湿度水平的清凉环境。然而，这些预防措施始终不能维持。因此，本领域中需 要用于抑制或治疗瘙痒的新药剂。

本发明解决了这种需求，其解决了上述举出的问题的一种或多种。

发明概述

本发明通过提供用于抑制或治疗受试者(例如患者)的瘙痒的融合蛋白、解决了上 述举出问题的一种或多种，所述融合蛋白包含：

(i)非细胞毒性蛋白酶，该蛋白酶能够裂解瘙痒-特异性DRG神经元或痒觉感受器 中的SNARE(可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感性因子附着蛋白受体)蛋白；

(ii)能够结合至瘙痒-特异性DRG神经元或痒觉感受器上的结合位点的靶向部分 (TM)，所述结合位点能够经历胞吞作用而被并入瘙痒-特异性DRG神经元或痒觉感受器内的 内体，且其中所述瘙痒-特异性DRG神经元或痒觉感受器表达所述SNARE蛋白；和

(iii)能够使来自内体内的蛋白酶易位、通过内体膜并且进入瘙痒-特异性DRG神 经元或痒觉感受器的胞质溶胶的易位结构域；

条件是该多肽不是梭菌神经毒素(全毒素)分子。

第一个方面还包括用于抑制或治疗瘙痒的相应方法，该方法包括对患者施用治疗 有效量的本发明的多肽。

发明详述

本发明的多肽不是天然存在的梭菌神经毒素分子(也称作梭菌全毒素)。梭菌全毒 素是已知对人最致命性的神经毒素之一，且因此作为治疗分子具有明显的限制。此外，在抑 制瘙痒的情况下，梭菌全毒素与不期望的靶点脱离(off-sitetargeting)相关，即靶向非 瘙痒途经的神经细胞的细胞。