[发明专利]用于组织工程的基质和植入物

说明书

本发明涉及用于组织工程的多孔基质，其包含形成具有一级孔的三维一级结构的第一生物降解性和生物相容性聚合物组分，并且还包含不同于第一聚合物组分的选自由胶原蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白及其混合物组成的组的第二生物降解性和生物相容性聚合物组分，其中所述第二聚合物组分形成具有二级孔的三维二级结构，所述二级结构包含在一级孔的至少一部分的内部空间内。

本发明涉及如权利要求1所述的用于组织工程的基质、如权利要求9所述的该基质的制备方法以及如权利要求14所述的包含所述基质和至少一种胰岛(Islets ofLangerhans)细胞的植入物。

组织工程是将工程和材料科学与医学结合的交叉学科领域，其提供了治疗功能障碍或丧失的器官的替代性方法。在这种方法中，临时支架(也称基质)充当植入细胞的附着基底和引导新器官形成的物理支持体。因此，这种基质用来通过将细胞递送至体内所需位点、限定工程化组织的潜在空间和促进细胞生长来引导组织发育过程。为了使这些过程能够进行，组织工程用基质应该满足以下标准：

表面应允许细胞粘附、促进细胞生长并允许保留分化的细胞功能。此外，基质应具有生物相容性和生物降解性，从而使该基质能最终在体内被清除而不会导致炎症或毒性降解副产物。就其结构而言，基质的孔隙度应该足够高以便提供足够的细胞粘附用的空间、胞外基质再生和培养期间最小的扩散限制。其孔结构应允许在整个基质中产生均匀的空间细胞分布以有助于均一的组织形成，且所述材料应该能被可再现地加工为三维结构并且具有机械强度。

已经开发出许多由各种生物降解性材料制造的三维多孔基质。例如，EP-A-2256155公开了基于生物相容性聚合物或聚合物混合物的多孔基质。根据该文献，多孔基质通过所谓的浸出过程来制备，在该浸出过程中，将由具有限定粒径的聚合物颗粒和盐颗粒组成的混合物紧密化并随后使所述盐颗粒浸出。

现今通常使用合成的生物降解性聚合物，因其易于成形为所需形状并且比天然来源的聚合物具有更好的机械强度。合成的生物降解性聚合物具有额外优点：其降解周期还能通过控制结晶度、分子量和共聚比来操控。

虽然有这些优点，源自合成聚合物的基质也受到一些限制，例如，缺乏细胞识别信号、生物接受性和功能容量有限。另外的限制在于，如与水的较高接触角所示，合成聚合物通常是疏水性的，据发现这在基质上的细胞附着和细胞接种活性方面具有极负面的影响。

因此，本发明的目的在于提供一种生物相容性和生物降解性聚合物基质，其允许高效的细胞保留和增殖，同时维持已知基质、特别是合成基质的理想机械性质。根据更具体的方面，本发明旨在提供允许在植入物、特别是肝植入物的制备中使用的聚合物基质。

该目的通过如权利要求1所述的多孔基质、如权利要求9所述的制备基质的方法和如权利要求13所述的植入物来实现。进一步优选的实施方式是从属权利要求的主题。本发明的用于组织工程的多孔基质包含形成具有一级孔(primary pore)的三维一级结构的第一生物降解性和生物相容性聚合物组分，并且还包含不同于第一聚合物组分的第二生物降解性和生物相容性聚合物组分，所述第二生物降解性和生物相容性聚合物组分选自由胶原蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白及其混合物组成的组。

本申请通篇所用术语“基质”是指三维支持体，即支架或海绵样结构，其适于被细胞拓殖。就此意义而言，基质充当能被细胞或组织拓殖的三维模板。这种拓殖可以在体外或体内发生。此外，在移植方面，基质起到使移植物定位的作用并且充当在体内逐渐形成的组织的占位物。

术语“生物相容性聚合物”是指在生物学上耐受且在被引入活的生物体时不会导致排斥的聚合物。对于本发明，生物相容性聚合物还涵盖：被宿主识别为外来物的聚合物，但可通过适当的免疫抑制来抑制对该聚合物的排斥。

“生物降解性”的表述是指在活的生物体内(或源自活生物体的体液或细胞培养物)能被转化为可代谢产物的材料。生物学降解性聚合物包括例如具有生物吸收性和/或生物侵蚀性的聚合物。“生物侵蚀性”是指在生物液体中可溶或可悬浮的能力。生物吸收性是指能够被活的生物体的细胞、组织或流体所摄取的能力。