[发明专利]作为TAFIa的抑制剂的大环脲衍生物、其制备及其作为药物的用途

说明书

本发明涉及式I的大环脲衍生物

其中R1、R2、R3、V和Y如下文所定义。式I化合物为酶TAFIa(活化的凝血酶可激活的纤维蛋白溶解抑制剂(activatedthrombin-activatablefibrinolysisinhibitor))的抑制剂。本发明还涉及式I化合物的制备方法及其作为药物的用途。

酶TAFIa通过例如凝血酶活化由凝血酶可激活的纤维蛋白溶解抑制剂酶原(TAFI)产生。酶TAFI还被称为血浆羧肽酶原B、羧肽酶原U或羧肽酶原R，且为一种类似于羧肽酶B的酶原(L.Bajzar,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2000,第2511-2518页)。

在血块形成期间，产生作为凝血级联的最终产物的凝血酶，引起可溶的血浆纤维蛋白原转化为不可溶的纤维蛋白基质。同时，凝血酶活化内源性纤维蛋白溶解抑制剂TAFI。活化的TAFI(TAFIa)因此在血栓形成和裂解期间通过凝血酶作用由酶原TAFI产生；在与凝血酶的复合物中的凝血酶调节蛋白(thrombomodulin)增加该功能约1250倍。TAFIa裂解纤维蛋白的羧基末端的碱性氨基酸。作为纤溶酶原结合位点的羧基末端赖氨酸的缺失则导致对纤维蛋白溶解的抑制。TAFIa的有效抑制剂防止纤溶酶原的这些高亲和性赖氨酸结合位点的损失，从而有助于纤溶酶对内源性纤维蛋白溶解：TAFIa抑制剂具有纤溶酶原(profibrinolytic)作用。

为了维持血液的止血，已经发现了导致血液凝结和导致凝块破裂的机理；它们处于平衡的状态。如果扰乱的平衡状态有利于凝结，则产生较大量的纤维蛋白，从而血栓形成的病理学过程可在人中导致严重的病理状态。

正如过量的凝结可导致由血栓形成造成的严重的病理状态，由于必要止血栓子的形成被扰乱，抗血栓药物治疗也会导致不需要的出血的危险。TAFIa的抑制增加了内源性纤维蛋白溶解，同时又不影响凝结和血小板聚集，即平衡被打破后向有利于纤维蛋白溶解的方向转移。因此，既可能对抗临床相关的血栓的积累，又可能增加已经存在的凝块的溶解。另一方面，止血栓子的积累不会受到破坏，因而预期不会出现出血素质(Bouma等人，J.ThrombosisandHaemostasis,1,2003,第1566-1574页)。

本发明的TAFIa抑制剂适用于预防和治疗罹患与血栓形成、栓塞(embolism)、过高血液凝固性(hypercoagulability)或纤维化改变(fibroticchange)相关的病症的人。它们可用于二级预防并适用于急性和长期疗法。

TAFIa抑制剂的实例先前已述于例如以下国际申请中：WO2005105781、WO2007045339、WO2008067909、WO200066152、WO2003027128、WO200066557、WO2003106420、WO2003080631、WO200214285、WO2003061653、WO2003061652和WO2003013526。WO2009146802描述了作为TAFIa的抑制剂的下列通式的大环脲衍生物

然而，WO2009146802并未披露本发明式I化合物的特定结构，尤其未披露式I中作为残基R2的必要烷基取代，其对应于WO2009146802中的残基R7。与如下文所示WO2009146802中所述的化合物相比，本发明化合物的特定结构导致本发明化合物TAFa抑制剂活性意想不到的提高。

因此，本发明涉及呈其任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物形式的式I化合物，或其药用盐，

其中

V为-(C₂-C₉)-亚烷基-；

Y为共价键或-(C₆-C₁₄)-芳基-，

其中-(C₆-C₁₄)-芳基-为未取代的或彼此独立地被R15取代一次、两次或三次；

R1为-(C₁-C₆)-烷基、-(C₀-C₄)-亚烷基-芳基或-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₈)-环烷基，