[发明专利]用于制备去甲伪麻黄碱的方法

说明书

本发明涉及用于制备去甲伪麻黄碱（(1S,2S)–去甲伪麻黄碱）的方法，其中在第一反应步骤中借助(S)‑选择性裂解酶使苯甲醛与式(1)的乙酰基给体反应生成式(2)和(3)的对映异构体混合物，并且在第二步骤中借助(S)‑选择性转氨酶使式(3)的化合物与胺给体反应生成(1S,2S)–去甲伪麻黄碱。

本发明涉及用于制备去甲伪麻黄碱（Cathin）的方法。

去甲伪麻黄碱（(1S,2S)–去甲伪麻黄碱）可以由卡塔叶灌木的叶片获得，并且通常用作食欲抑制剂。由于交感神经的刺激植物性神经系统的功能，其用作心血管药物。

对于合成制备，根据现有技术已知各种方法。

例如在出版物“Stereoselective Synthesis of Norephedrine andNorpseudoephedrine by Using Asymmetric Transfer Hydrogenation Accompanied byDynamic Kintic Resolution”，Hyeon-Kyu Lee等人，Journal of Organic Chemistry2012，第5454-5460页已知一种7步合成。

出版物“Efficient Synthesis of Ephedra Alkaloid Analogous Using anEnantiomerically Pure N-[(R)-(+)-α-Methylbenzyl]aziridine-2-carboxaldehyde”，Gwon-Il Hwang等人，J.Org.Chem. 1996，61，6183-6188公开了一种以高的对映异构体过量制备去甲伪麻黄碱的方法，其来源于对映异构体纯物质且是非常昂贵的。

如在Masaaki Nishimura等人的出版物“Asymetric N1 Unit Transfer toOlefins with a Chiral Nitridomanganese Complex: Novel StereoselectivePathways to Aziridines or Oxazolines”中描述的其它方法公开了其中形成去甲伪麻黄碱作为副产物的方法。

因此本发明的目的是提供去甲伪麻黄碱的简单的制备方法，其克服现有技术缺点，实现少的反应步骤，且是成本有利的，实现高的对映异构体纯度和非对映异构体纯度以及高的产率和需要尽可能少的后处理步骤。该方法可以简单地更大规模地转化。

以权利要求1的上位概念为出发点，该目的根据本发明通过权利要求1所标示部分中给出的特征来实现。

使用本发明的方法，可以以> 99 %的对映异构体纯度和70 %，在一个有利的实施方案中最多97 %的非对映异构体纯度制备去甲伪麻黄碱。可以实现90 %的转化率。在此可以使用可商业购得的反应物。该方法需要少的后处理步骤，可以很高地标度（skalieren）并且可以以一锅法反应的形式进行。

本发明有利的扩展实施方案示于从属权利要求中。

以下应以其普遍形式描述本发明。

在本发明的意义上，(S)-选择性酶是导致(S)-构型产物的酶。

在第一反应步骤中，在体外借助(S)-选择性裂解酶使苯甲醛与式(1)的乙酰基给体反应生成式(2)和(3)的化合物的对映异构体混合物，

其中缩写PAC表示苯基乙酰基甲醇。