[发明专利]包含阿立哌唑的口服固体制剂以及用于产生包含阿立哌唑的口服固体制剂的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种包含阿立哌唑水合物或高吸湿性阿立哌唑无水结晶作为活性成分的口服固体制剂，以及一种用于产生包含阿立哌唑水合物或高吸湿性阿立哌唑无水结晶作为活性成分的口服固体制剂的方法。

背景技术

阿立哌唑(即，7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氢喹诺酮或7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮)作为有用于治疗精神分裂症的非典型抗精神病药物是已知的，并且阿立哌唑无水结晶也是已知的(专利文献1：JP 1990-191256A和非专利文献1：Proceedings of the Fourth Japan-Korea Joint Symposium on Separation Technology(第四次日韩分离技术联合研讨会论文集))。

这些阿立哌唑无水结晶具有高吸湿性，并且因此以各种方式存在问题(专利文献2的段落[0006])。由于其高吸湿性，一个这类问题在于阿立哌唑无水结晶易于水合。此外，与无水结晶相比，水合结晶的生物利用度和溶解度较低。具体而言，水合结晶在低胃酸的人体内展示出低的生物利用度和溶解度。高比例的亚洲人具有低胃酸。在属于亚洲人种的日本人中，据说25％的60岁或以上的人具有低胃酸。

还存在由高吸湿性导致的其他问题。例如，专利文献2将以下描述为问题：批与批之间的阿立哌唑水合物与无水阿立哌唑的量的变化；储存和处理过程中由于对吸湿的顾虑而增加的包装成本；由包装成本降低造成的储存稳定性不佳(专利文献2的段落[0006])，等等。

披露于专利文献1和非专利文献(NPL)1中的阿立哌唑无水结晶具有成问题的高吸湿性；然而，此类阿立哌唑无水结晶在低胃酸的人体内展示出高的生物利用度，并且还具有高的溶解度。因此，已经对低吸湿性阿立哌唑无水结晶进行了各种研究和分析。

作为这样的研究和分析的结果，从一种新颖的阿立哌唑水合物A成功地获得了一种抗水合的新颖的低吸湿性阿立哌唑无水结晶B(专利文献2)。

该低吸湿性阿立哌唑无水结晶B可以解决上述各种问题。

专利文献2披露该新颖的阿立哌唑无水结晶B是通过一种方法产生，该方法包括研磨一种已知的阿立哌唑水合物(优选单水合物)以形成一种新颖的阿立哌唑水合物A，并且加热该水合物A以形成一种新颖的阿立哌唑无水结晶B。

引用清单

专利文献

PTL 1JP 1990-191256A(日本专利号2608788)

PTL 2日本专利号3760264

非专利文献

NPL 1Satoshi Aoki(青木哲)等人，“Study on Crystal Transformation of Aripiprazole(阿立哌唑结晶转化的研究)”，Proceedings of the Fourth Japan-Korea Joint Symposium on Separation Technique(第四次日韩分离技术联合研讨会论文集)(在1996年10月6日至8日举行)，第937至940页(issued in Japan)。

发明内容

[技术问题]

然而，以上专利文献2中披露的产生方法包括许多产生步骤。如果可以按简单的方式产生在低胃酸的人体内展示出高的生物利用度和溶解度的口服固体制剂，则可以减少时间并降低成本。

因此，本发明的一个目的在于提供以下口服固体制剂，该口服固体制剂可以按比常规方法更简单的方式产生，即使在低胃酸的人体内也展示出高的生物利用度和高的溶解度，并且在使其静置一定的时间段之后还可以保证溶解度。

本发明的另一个目的在于提供一种用于产生以下口服固体制剂的简单方法，该口服固体制剂具有高生物利用度和高溶解度，并且在使其静置一定的时间段之后还可以保证溶解度。

[技术方案]

作为广泛研究的结果，诸位发明人通过尝试使用一种阿立哌唑水合物结晶实现了以上目的，该水合物结晶具有低生物利用度和低溶解度，并且曾被本领域的普通技术人员认为不适用于医学。

另外，作为广泛研究的结果，诸位发明人通过尝试使用一种高吸湿性阿立哌唑无水结晶实现了以上目的，该无水结晶曾被本领域的普通技术人员认为不适用于医学，即，一种高吸湿性并且因此在储存一定的时间之后展示出降低的溶解度的阿立哌唑无水结晶。