[发明专利]用于治疗病毒感染和另外的疾病的吡啶酮衍生物

说明书

本发明涉及吡啶酮衍生物、用于制备它们的方法、药物组合物、以及它们在治疗中的用途。

本发明涉及吡啶酮衍生物、用于制备它们的方法、药物组合物、以及它们在治疗中的用途。

本发明涉及吡啶酮衍生物在治疗病毒感染、免疫或炎性障碍中的用途，由此涉及toll样受体(TLR)的调节或激动。Toll样受体是主要的跨膜蛋白质，其特征在于一种细胞外富含亮氨酸的结构域以及包含一个保守区域的细胞质延伸。先天免疫系统可以经由在某些类型的免疫细胞的细胞表面上表达的这些TLR来识别病原体相关分子模式。外来病原体的识别活化了细胞因予的产生以及在吞噬细胞上的共刺激分子的上调。这导致T细胞行为的调节。

估计到大部分哺乳动物种类具有十种与十五种之间的Toll样受体类型。已经在人类连同小鼠中鉴定了十三种TLR(简单命名为TLR1至TLR13)，并且已经在其他哺乳动物物种中发现许多它们的等价型。然而，在人类中发现的某些TLR的等价型并不存在于所有哺乳动物中。例如，一种编码类似于人类中TLR10的蛋白质的基因存在于小鼠中，但是该基因显现出过去在某位点被一种反转录病毒损坏。另一方面，小鼠表达TLR11、TLR12以及TLR13，它们均不存在于人类中。其他的哺乳动物可以表达尚未在人类中发现的TLR。其他的非哺乳动物物种可以具有与哺乳动物不同的TLR，如TLR14(其在东方飩(Takifugu pufferfish)中发现)所证实的。这可以使得使用实验动物作为人类先天免疫模型的方法复杂化。

对于toll样受体的详细综述参见以下杂志论文。霍夫曼，J.A(Hoffmann，J.A)《自然》(Nature)426，第33-38页，2003；阿基拉，S(Akira，S.)，竹田，K(Takeda，K.)和贝少，T(Kaisho，T.)《免疫学年鉴》(Annual Rev.Immunology)，21，第335-376页，2003；尤勒维奇，R.J.(Ulevitch，R.J.)《自然综述：免疫学》(Nature Reviews：Immunology)4，第512-520页，2004。

指示对Toll样受体有活性的化合物先前已经得以描述，例如WO 2006117670中的嘌呤衍生物、WO 98/01448和WO 99/28321中的腺嘌呤衍生物、以及WO 2009/067081中的嘧啶。

然而，对于新颖Toll样受体调节物存在一种强烈的需要，这些调节物与现有技术的化合物相比具有优选的选择性以及改进的安全性特性(profile)。

根据本发明提供了一种具有化学式(I)的化合物

或其一种药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中

R₁是可任选地被一个或多个取代基取代的C_1-6烷基，这些取代基独立地选自芳基、卤素、羟基、氨基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、酰基磺酰胺、C_1-3烷基、C_3-6环烷基、砜、亚砜、磺酰胺、杂环或腈；

R₂、R₃、R₄和R₅独立地选自氢、卤素、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_3-6环烷基、芳基、-CF₃或杂环；

或其中

将R₂与R₃稠合以形成一种环状结构，

将R₃与R₄稠合以形成一种环状结构或者

将R₄与R₅稠合以形成一种环状结构。