[发明专利]新型苯磺酰胺化合物、其合成方法及其在医学以及化妆品中的用途

说明书

与现有申请的交叉引用

本申请要求2013年3月15日提交的第13/841,524号美国申请的优先权权益，藉此该申请通过引用以其全部内容明确并入本文。

领域

本申请公开内容涉及对应于下面的通式(I)的新型苯磺酰胺化合物：

并且还涉及合成所述化合物的方法及其在预期用于人类医学或兽医学的药物组合物中的用途。

本文公开的化合物用作TNFα-转换酶(也称为TACE)的抑制剂。因此，它们可以用于治疗主要兴趣点在于减少TNFα产生的疾病。

本申请公开内容还涉及对应于通式(I)的化合物在化妆品组合物中的用途。

背景

蛇毒金属蛋白酶类(Adamalysins)(“ADAM”或解聚素金属蛋白酶)是锌金属内肽酶的一个亚家族。它们的胞外结构域包括其激活是锌依赖型的蛋白酶结构域、解聚素结构域和富含半胱氨酸结构域。迄今为止，已经鉴定了至少30种不同的ADAMs，其中第一个被表征的是ADAM17，也称为TACE(TNFα-转换酶)[GueydanCetal.Med.Sci1997,13,83-88；BlackR.Aetal.Nature1997,385:729-733；Mossetal.Nature1997,385:733]。TACEmRNA存在于许多组织中，特别是在单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞中，并且也存在于例如角质形成细胞中。

TACE负责切割pro-TNFα(一种26kDa的膜蛋白)，以释放具有生物学活性的可溶性TNFα(一种17kDa的蛋白)[Schlondorffetal.Biochem.J.2000,347,131-138]。细胞释放的可溶性TNFα能够作用于离合成位点非常远的位点。

TNFα参与很多促炎性生物过程[Aggarwaletal,Eur.CytokineNetw.,1996,7:93-124]。一些药理学和临床研究已以明显的方式表明，用具体的抗-TNFα抗体或抗-TNFα生物制剂(依那西普(Etanercept)、阿达木单抗(Adalimumab)、英利昔单抗(Infliximab))阻断TNFα的作用，有益于治疗自身免疫疾病，如类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)[Feldmanetal.Lancet,1994,344,1105]，非胰岛素依赖性糖尿病(non-insulin-dependentdiabetesmellitus)[LohmanderL.Setal.ArthritisRheum,1993,36,1214-1222]，或克罗恩氏病(Crohn’sdisease)[MacDonaldetal.Clin.Exp.Immunol.1990,81,301]。

TNFα在银屑病病损触发的炎性现象过程中也起到重要的作用。银屑病患者的血清TNFα水平是升高的[MussiAetal.J.Biol.Regul.HomeostAgents,1997,11,115-118]；在实际的银屑病斑块中TNFα的水平也是升高的[BonifatiC.etal.Clin.Exp.Dermatol.,1994,19,383-387]。银屑病生理病理中的关键细胞是角质形成细胞、树突细胞和某些T淋巴细胞。这些细胞家族之间的相互作用产生炎性级联反应，其导致特征性银屑病病损，并伴随TNFα的释放(KupperTS,N.Engl.J.Med,2003,349,1987-1990。使用抗-TNFα生物制剂(依那西普、阿达木单抗、英利昔单抗)治疗中度到重度的斑块状银屑病(plaquepsoriasis)的临床研究已证明，它们对银屑病病损以及对患者的生活质量都具有功效(OrtonneJP,Annalesdedermatologieetdevenereology{Annalsofdermatologyandvenereology},2005,132(8-9pt2),4S6-9和2005,132,9S01-9S70)。

因此，抑制TNFα产生的化合物在治疗炎性疾病，特别是炎性皮肤病，如痤疮(acne)，及其他涉及TNFα释放的疾病方面受到极大的关注。