[发明专利]使用微RNA和EGFR-TKI抑制剂的联合癌症治疗

说明书

相关申请

本申请要求2013年3月15日提交的美国序列号61/787,558和2014年1月15日提交的美国序列号61/927,543申请的优先权，其均通过引用全文并入本文。

序列表

本申请包含已经以ASCII格式电子提交并通过引用全文并入于此的序列表。创建于2014年3月11日的所述ASCII拷贝被命名为112172-201_SL.txt并且大小为26,427个字节。

技术领域

本发明涉及癌症治疗，更具体地涉及使用微RNA(microRNA)和EGFR-TKI抑制剂的联合癌症治疗。

背景技术

肺癌在男性和女性癌症相关死亡中均占最多数。预期在2012年估计有约220,000例肺癌新病例，占全部癌症诊断的约14％(CancerFacts&Figures2012,Society)。肺癌是癌症相关死亡的主要原因，2012年总数估计有160,000例死亡，相当于全部癌症死亡的约28％。肺癌分为两个主要类别。小细胞肺癌(SCLC)影响到20％的患者而非小细胞肺癌(NSCLC)影响到约80％。NSCLC包括三个主要类型：腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌，其中肺腺癌和鳞状细胞癌占所有肺癌的绝大部分(参见，例如，Forgacs等人,PatholOncolRes,2001.7(1):6-13；Sekido等人,BiochimBiophysActa,1998.1378(1):F21-59)。治疗包括手术、放射治疗、化疗和靶向治疗。对于局部NSCLC，手术通常是所选的治疗，并且通过手术后给予化疗提高了这些患者中大多数的存活率。根据癌症基因型或疾病的阶段使用靶向治疗，靶向治疗包括贝伐珠单抗(Avastin^TM，Genentech/Roche)——一种靶向VEGF-A的人源化单克隆抗体，埃罗替尼(Tarceva^TM，Genentech/Roche)——一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，和克唑替尼(crizotinib)(Xalkori^TM，Pfizer)——ALK(间变性淋巴瘤激酶)和ROS1(c-ros癌基因，受体酪氨酸激酶)的抑制剂。克唑替尼已被FDA批准用于治疗某些晚期(局部晚期或转移性)非小细胞肺癌，并限于表达突变的ALK基因的那些。贝伐珠单抗已被首次批准在一线晚期非鳞状NSCLC中与卡铂/紫杉醇化疗联合使用。此后，美国国家综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork)推荐贝伐珠单抗作为与任何基于铂的化疗相联合的标准一线治疗，随后维持贝伐珠单抗直至疾病进展(Sandler等人,NEnglJMed,2006.355(24):2542-50)。

埃罗替尼获得了美国食品和药物管理局(FDA)的快速通道批准，用于在先前的传统化疗方案失败后的NSCLC患者(Cohen等人,Oncologist,2005.10(7):461-6；Cohen等人,Oncologist,2003.8(4):303-6)。它是EGFR激酶的可逆抑制剂，被设计为充当在EGFR激酶的活性位点处的ATP结合的竞争性抑制剂(Sharma等人.NatRevCancer,2007.7(3):169-81)。吉非替尼是在美国之外的国家中使用的另一种EGFR-TKI药剂。虽然不存在比较吉非替尼与埃罗替尼的直接对比效果试验，但数据表明它们之间没有大的治疗差异(Pao等人,NatRevCancer,2010.10(11):760-74)。使用EGFR-TKI的早期临床试验在一定程度上是令人鼓舞的，其中在约10-20％的接受治疗的NSCLC患者中观察到部分反应(Fukuoka等人.JClinOncol,2003.21(12):2237-46)。药物反应更常发生于女性、从不吸烟者、亚裔患者和诊断为腺癌或具有支气管肺泡组织学的那些人(Fukuoka等人,JClinOncol,2003.21(12):2237-46；Bell等人,JClinOncol,2005.23(31):8081-92)。值得注意的是，这两种药物仅使患者总体存活期延长约2个月，它们由于原发性或获得性的继发性抗性而失去功效(Sharma,同上；Shepherd等人,NEnglJMed,2005.353(2):123-32)。