[发明专利]肿瘤疫苗及其使用方法

说明书

相关申请

本申请要求2013年2月1日提交的美国临时专利申请号61/759,903的优先权，其整体通过引用结合到本文中。

发明背景

免疫系统相当复杂，包括用于生物体对抗感染性病原体和癌细胞的许多不同途径。一般而言，免疫系统被认为能够配备适应性应答的两个分支，体液免疫应答(HIR)和/或细胞介导的免疫应答(CMI)。HIR包括在B淋巴细胞谱系的细胞(B细胞)中产生的抗体的产生和分泌。分泌的抗体与靶细胞表面上的抗原结合。抗体结合的抗原然后被免疫系统中的各种细胞破坏。体液免疫还指抗体产生和伴其发生的附属过程。它还指抗体的效应子功能，其包括病原体和毒素中和、经典补体活化和调理素促进的吞噬作用和病原体清除。

适应性免疫应答的第二种类型是细胞介导的免疫(CMI)。CMI是这样的免疫应答，其不涉及抗体或补体但却涉及各种免疫细胞(例如巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK)、抗原特异性细胞毒性T-淋巴细胞)的活化和在响应抗原时各种细胞因子的释放。细胞免疫可通过激活抗原特异性T-淋巴细胞保护机体。这些细胞诱导在其表面显示外源抗原的表位的体细胞的细胞凋亡，例如病毒感染的细胞、被胞内细菌感染的细胞和显示肿瘤抗原的癌细胞。T细胞激活巨噬细胞和自然杀伤细胞，使它们能够破坏胞内病原体，并刺激细胞分泌影响参与适应性免疫应答和先天免疫应答的其它细胞的功能的各种细胞因子。细胞介导的免疫主要针对在吞噬细胞中存活的微生物和感染非吞噬细胞的微生物。它在清除病毒感染的细胞时最有效，但也参与防御真菌、原生动物、癌症和胞内细菌。

传统上，按照世界卫生组织(WorldHealthOrganization)的定义，疫苗是通过刺激抗体产生旨在对疾病产生免疫力的任何制备物。疫苗包括例如被杀死或减毒的微生物的悬浮液，或微生物的产物或衍生物。给予疫苗最常用的方法是通过接种，但有些通过口腔或鼻腔喷雾给予。

现行的癌症治疗可包括化学疗法、放射疗法、放射外科、皮质类固醇、抗血管生成疗法、免疫疗法和手术。对其它有效的癌症治疗存在持续需要。

发明概述

本发明提供包含与肿瘤细胞共价连接的抗体识别表位(ARE)的治疗剂，其中ARE被对ARE有特异性的抗体结合形成肿瘤细胞:ARE:抗体复合物。ARE亦称“抗体识别元件”或“抗体反应表位”。在某些实施方案中，ARE是糖或肽。在某些实施方案中，肽部分是儿童疫苗免疫原的肽表位。在某些实施方案中，表位是流行性腮腺炎、麻疹、风疹、水痘、流感、破伤风、百日咳、甲型肝炎、乙型肝炎或脊髓灰质炎的表位。在某些实施方案中，表位是脊髓灰质炎的VP-1表位。在某些实施方案中，脊髓灰质炎的VP-1表位的长为约11-28个氨基酸(例如约18-28氨基酸)，其包括、基本上由或由以下组成：IPALTAVETGA(SEQIDNO:1)、AHSKEIPALTAVETGATA(SEQIDNO:2)或ALTAVETGAT(SEQIDNO:3)。在某些实施方案中，ARE是糖部分。在某些实施方案中，糖部分是血型抗原。在某些实施方案中，血型抗原是A抗原、B抗原或Rh抗原。在某些实施方案中，糖部分是儿童疫苗免疫原的糖表位。在某些实施方案中，糖表位是流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)表位或肺炎球菌(Pneumococcus)表位。在某些实施方案中，抗原通过α-Gal键与ARE结合。在某些实施方案中，抗原通过接头分子与ARE结合。在某些实施方案中，接头分子为甲醛、戊二醛、MBS(m-马来酰亚胺苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯)和/或磺基-MBS。

在某些实施方案中，肿瘤细胞为选自以下的癌症：乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食管癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、胃癌、肾癌、胃癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、髓样病症、淋巴样病症、多毛细胞癌、口腔和咽癌(口癌)、唇癌、舌癌、口腔癌、咽癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌、淋巴瘤和白血病。在某些实施方案中，肿瘤细胞是细胞系肿瘤细胞。