[发明专利]制造具有大环配体的镧系元素配合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制造可以用作磁共振成像的造影剂的镧系元素或类似化合物与配体的配合物的方法。

发明背景

磁共振成像（MRI）是一种用于产生身体中组织的详细的二维或三维解剖图像的有力的非侵入性技术。常规MRI使用质子¹H作为其信号源，其在组织内非常丰富，并且其具有所有生物相关核的最高灵敏度。

能够在图像中产生内部结构差异的对比度来自于信号如何衰减，并且是来自于两个组织区域的信号之间的差异。质子释放它们从射频脉冲吸收的能量并由此降低横向磁化和导致信号衰减的路线称为弛豫。在MRI中，同时发生两个独立的弛豫过程：特征在于时间常数T₁的自旋-晶格或纵向弛豫，和特征在于时间常数T₂的自旋-自旋或横向弛豫。

通常，当使用合适的T₁-或T₂-加权序列时，两种组织之间的天然对比度足以产生可用于诊断的图像。但是，某些条件不能在受影响的组织的弛豫时间方面产生足够明确的变化，由此使用造影剂以局部改变患病组织的弛豫时间，提高图像对比度。

大多数造影剂通过缩短目标组织中水质子的弛豫时间来起作用。T₁造影剂基于顺磁性金属离子螯合物，其使该组织在T₁-加权图像上显得更明亮（正反差）。T₂造影剂通常是超顺磁性氧化铁纳米粒子，其在T₂-加权图像上产生深色的点（负反差）。T₁造影剂是最广泛使用的，这些T₁造影剂大多数基于钆离子Gd(III)的螯合物。

要成为有效的T₁造影剂，该镧系元素螯合物必须显著提高在水中的质子弛豫速率。镧系元素最通常以+3氧化态（Ln⁺³）存在，对应于电子构型[Xe]6s²4fⁿ。钆（Gd）是镧系元素系列中的第七个元素，并具有电子构型[Xe]4f⁷。这意味着Gd(III)具有七个未成对电子，使其具有高顺磁性，即Gd(III)离子具有大的永久磁矩（由于电子自旋角动量），但是在不存在外部磁场的情况下，这些是随机取向的。由于其大尺寸，Gd(III)和其它镧系元素离子通常在其配合物中的配位数为9。

镧系元素，特别是钆的游离离子对组织的毒性很大。事实上，称为NSF（肾源性系统性纤维化，或纤维化皮肤病，对人类皮肤具有非常严重的影响）的病理可能至少部分与游离钆离子，即未配位的钆在体内的存在相关。这种疾病已导致卫生主管部门针对市场上销售的钆基造影剂发出了警告。简而言之，NSF可能涉及某些镧系元素通过内源性离子如锌从配合物[镧系元素-螯合物]的金属转移并导致游离镧系元素离子的不合意的释放。

毒性水平取决于与该镧系元素离子形成配合物的螯合剂（也称为配体、配位剂或掩蔽剂）的强度。通常这些配体是与单一中心金属离子（在该情况下为镧系元素离子）构成两个或多个单独的配位键的有机化合物，使该镧系元素离子灭活并由此降低或消除其在组织中的毒性作用。

多氨基多羧酸化合物是所选择的配体类型，因为它们与Gd(III)离子形成异常稳定的配合物，这可以由多个原因来解释。这些化合物可以是直链的（如喷替酸或二乙烯三胺五乙酸，也称为DTPA）或大环的（如1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸，DOTA）。大环配体的配合物在动力学上惰性得多，因此呈现异常高的溶液稳定性。

包含钆作为镧系元素的几种造影剂在市场上出售，Magnevist?（BayerHealthcare）、Multihance?（Bracco）、Omniscan?（GEHealthcare）、Optimark?（MallinckrodtInc.）、Dotarem?（Guerbet），Prohance?（Bracco）和Gadovist?（BayerHealthcare）。