[发明专利]调节血清低密度脂蛋白（LDL）水平的前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin 9 型（PCSK9）变构结合配体

说明书

发明领域

本发明涉及高胆固醇血症的领域。具体地，本发明提供组合物和 方法以通过使用合成配体和/或合成配体衍生物改变蛋白PCSK9的构 象来调节低密度脂蛋白的循环水平，所述合成配体和/或合成配体衍生 物具有在350-2,000Da之间的3-8个氨基酸的序列。PCSK9的构象的 改变影响PCSK9和内源低密度脂蛋白受体之间的相互作用，并可导 致减少或增加水平的循环LDL-胆固醇。高LDL-胆固醇水平与增加的 心脏疾病风险相关。低LDL-胆固醇水平可在其它病状例如肝功能障 碍中是有问题的；因此，对于可升高LDL水平的配体也存在效用。

背景

低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的血浆水平升高代表冠状动脉心 脏疾病发生的最大风险因素。LDL-C从血浆的清除主要由肝脏通过 LDL受体(LDLR)的作用发生，所述LDL受体是以高亲和力结合至 LDL颗粒上的载脂蛋白B100(apoB100)并介导其胞吞吸收的细胞表 面糖蛋白。Goldstein等人,Annu.Rev.CellBiol.1:1-39(1985)。常染 色体显性高胆固醇血症(ADH)与发现于编码LDLR(家族性高胆固 醇血症(FH))或apoB100(家族性缺陷型apoB100)的基因中的突 变有关，所述突变降低血浆LDL清除率。分别地Hobbs等人,Annu. Rev.Genet.24,133-170(1990)；和Innerarity等人,J.LipidRes.31: 1337-1349(1990)。

低密度脂蛋白(LDL)受体(LDLR)介导VLDL、VLDL残粒 和LDL的有效胞吞作用。作为胞吞过程的一部分，LDLR释放脂蛋白 到肝内体中。

调节LDL-胆固醇水平的一种方法会是鉴定结合至PCSK9的肽并 根据需要改变PCSK9和LDLR之间的相互作用动力学以使得通过 LDLR胞吞作用的脂蛋白清除速率增加或减少。

发明概述

本发明涉及高胆固醇血症的领域。具体地，本发明提供组合物和 方法以通过使用合成配体和/或合成配体衍生物改变蛋白PCSK9的构 象来调节低密度脂蛋白的循环水平，所述合成配体和/或合成配体衍生 物具有在350-2,000Da之间的3-8个氨基酸的序列。PCSK9的构象的 改变影响PCSK9和内源低密度脂蛋白受体之间的相互作用，并可导 致减少或增加水平的循环LDL-胆固醇。高LDL-胆固醇水平与增加的 心脏疾病风险相关。低LDL-胆固醇水平可在其它病状例如肝功能障 碍中是有问题的；因此，对于可升高LDL水平的配体也存在效用。