[发明专利]调节血清低密度脂蛋白（LDL）水平的前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin 9 型（PCSK9）变构结合配体

权利要求书

1.一种方法，包括：

a)提供；

i)PCSK9蛋白，其中所述蛋白包含诱导变构调节的结合位 点和低密度脂蛋白受体结合位点；

ii)能够结合所述结合位点的合成配体；

iii)包含低密度脂蛋白受体和低密度脂蛋白的多个肝细胞；

b)使所述合成配体结合至所述结合位点，其中所述合成配体诱 导所述蛋白的构象转变；和

c)通过所述构象转变调节所述低密度脂蛋白受体结合位点对于所 述低密度脂蛋白受体的亲和力。

2.权利要求1的方法，其中所述合成配体是变构抑制剂配体，其 中所述调节减小所述低密度脂蛋白受体结合位点对于所述低密度脂蛋 白受体的亲和力，使得所述多个肝细胞对所述低密度脂蛋白的内化增 加。

3.权利要求1的方法，其中合成肽是变构增强剂配体，所述调节 增加所述低密度脂蛋白受体结合位点对于所述低密度脂蛋白受体的亲 和力，使得所述多个肝细胞对所述低密度脂蛋白的内化减少。

4.权利要求1的方法，其中所述蛋白的所述构象转变选自诱导契 合转变和生物力学转变。

5.权利要求1的方法，其中所述合成配体是选自VYVRFW、 VLELYW和ISDLSY的合成肽。

6.权利要求2的方法，其中所述变构抑制剂是选自SRX55， SRX56，SRX60，SRX61，SRX62，SRX63，SRX64，SRX65和SRX66 的肽。

7.权利要求3的方法，其中所述变构增强剂肽选自SRX64， SRX67，SRX68，SRX69，SRX72和SRX73。

8.一种方法，包括：

a)提供；

i)PCSK9蛋白，其中所述蛋白包含诱导变构调节的结合位 点和低密度脂蛋白受体结合位点；

ii)能够结合所述结合位点的合成配体；

iii)包含低密度脂蛋白受体群的多个肝细胞；

b)使所述合成配体结合至所述结合位点，其中所述合成配体诱 导所述蛋白的构象转变；和

c)通过所述构象转变调节所述低密度脂蛋白受体的所述群。

9.权利要求8的方法，其中所述合成配体是变构抑制剂配体，其 中所述调节增加在肝细胞的细胞表面上可测量的所述低密度脂蛋白受 体的所述群。

10.权利要求8的方法，其中所述合成配体是变构增强剂配体， 其中所述调节减少在肝细胞的细胞表面上可测量的所述低密度脂蛋白 受体的所述群。

11.权利要求8的方法，其中所述蛋白的所述构象转变选自诱导 契合转变和生物力学转变。

12.权利要求8的方法，其中所述配体是选自VYVRFW、 VLELYW和ISDLSY的合成肽。

13.权利要求9的方法，其中所述变构抑制剂是选自SRX55， SRX56，SRX60，SRX61，SRX62，SRX63，SRX64，SRX65和SRX66 的肽。

14.权利要求10的方法，其中所述变构增强剂是选自SRX64， SRX67，SRX68，SRX69，SRX72和SRX73的肽。