[发明专利]用于治疗溃疡性结肠炎含磷脂酰胆碱的药物制剂

说明书

一种包含式(I)的磷脂酰胆碱产物的药物制剂，其中R¹为具有12‑24个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸的残基，且R²为具有12‑24个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸的残基，并且其中所述磷脂酰胆碱产物(PC)含有以下量的脂肪酸：55–72亚油酸、10–18棕榈酸、07–15油酸、02–08亚麻酸、02–08硬脂酸，以及至少一种用于延迟释放的辅料，其可用于改良的溃疡性结肠炎的治疗。

技术领域

本发明涉及包含磷脂酰胆碱的药物制剂，其用于治疗慢性炎症疾病，诸如溃疡性结肠炎、特别是ASA-难治性个体中的溃疡性结肠炎。

背景技术

磷脂酰胆碱(PC)为已知的一类天然出现的产物。在动物和植物组织中，发现它们能够与其他脂类化合物一起作为卵磷脂的一个组分。典型的磷脂酰胆碱由下述结构成分组成：磷酸、胆碱、脂肪酸和甘油。PC中脂肪酸残基的组成对磷脂酰胆碱的性质具有重要影响。所述磷脂酰胆碱可以合成也可以从诸如大豆、其他植物或鸡蛋的天然原料中化学或机械提取。磷脂酰胆碱通常在水中溶解度低但能在水中分散。它们在酸性条件不特别稳定。

多种慢性炎症疾病，诸如溃疡性结肠炎，影响儿童和成人并带来严重后果。这些疾病，诸如溃疡性结肠炎，其特征在于水性腹泻的频繁发作，伴随有血液和/或粘液。其他症状包含痉挛、腹痛、便痛(pain on opening the bowels)、里急后重、有便未排空感(urgentand frequent need to open the bowels,the sensation of incomplete emptying ofthe bowels)、恶心、无胃口、体重减轻、疲劳、皮疹、口腔溃疡、关节痛和贫血。慢性炎症疾病和溃疡性结肠炎更多地影响结肠，而不是只影响直肠。症状随肠(bowel)内炎症程度以及肠内壁是否出现溃疡而不同。慢性溃疡性结肠炎也可能引起肝脏改变、硬化性胆管炎，以及可能增加患肠癌的风险。

已有文献报道治疗慢性炎症疾病的一些方法，然而很多方法不应当长时间应用和/或具有严重的副作用。

文件WO 1995/18622描述使用2-羟基-5-苯基偶氮苯甲酸作为化疗防护物质用于结肠疾病的治疗。WO 2000/07577中描述了使用磷脂酰胆碱用于肠道疾病的治疗。

US 6,677,319公开使用包含磷脂酰胆碱的卵磷脂-组合物用于结肠炎的治疗，但是所用的磷脂酰胆碱产物含有高含量的磷脂酰乙醇胺(PE)和磷脂酰肌醇(PI)。通常已知的卵磷脂产物可以含有30％-70％以重量计的PC，还含有18％-21％的磷脂酰乙醇胺和6％-8％的磷脂酰肌醇，这往往对药物或临床活性不产生或不显著产生作用。此外，所用的磷脂酰胆碱产物的稳定性不尽如人意。

WO 2009/015891和EP-A 2185158提到通过采用卵磷脂产物治疗患有类固醇依赖的溃疡性结肠炎患者，然而该卵磷脂产物具有高含量的磷脂酰乙醇胺(PE)和磷脂酰肌醇(PI)。该富磷脂酰胆碱的磷脂混合物(Centroplex FP)通常含有不低于30％的PC、18％-21％的磷脂酰乙醇胺和6％-8％的磷脂酰肌醇。试验样品(Verum)含有43.10％的Centrolex、微晶纤维素、硬脂酸镁和水合二氧化硅(hydrated silica)，并且包埋于