[发明专利]包含依维莫司(EVEROLIMUS)的药物组合物

说明书

技术领域

本发明关于两种包含40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素的新型药物制剂。本发明关于用于制备40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素的两种制剂的新方法。本文所公开的药物制剂具体地可用作药剂，尤其用于治疗肿瘤疾病或预防器官排斥。

背景技术

40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素是口服活性雷帕霉素衍生物，其描述于(例如)WO94/09010的实施例8中。40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素已于2003年首次经批准作为免疫抑制剂且现可用于80个以上国家的患者，例如以名称用于预防器官排斥或以名称用于治疗肿瘤疾病。其所有都是呈速释制剂的形式。

40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素(依维莫司(everolimus),RAD001)制剂和用于制备这些制剂的方法公开于(例如)WO97/03654中，申请是关于雷帕霉素(例如40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素)的口服药物组合物，这些组合物呈固体分散体形式。WO03/028705公开雷帕霉素(例如40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素)的口服药物组合物，这些组合物包括胶态二氧化硅以促进崩解。WO05/034916尤其描述用于固定剂量组合的药物组合物，其包含霉酚酸(包括其盐或前药)和RAD001，其呈多颗粒形式且其中活性成分颗粒的组合优选肠溶包衣。

发明内容

本发明的目标是提供包含40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素的经改良药物制剂。具体地说，目标是根据经改良的药物产品稳定性和受控的口服生物利用度而提供呈临床安全口服固体剂型的40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素。

在一个方面，本发明提供包含第一部分和第二部分的药物制剂，其中第一部分包含具有多于40重量％的40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素的层且第二部分在少于60分钟内释放第二部分的多于85重量％的40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素。

在另一方面，本发明提供在第一层中包含40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素且在第二层中包含表面活性剂的药物制剂，其中第二层在第一层下方或由第一层包封。

在第三方面，本发明提供用于制备本发明制剂的方法。

在另一方面，本发明提供根据上述两个方面的药物制剂，其用作药剂。

具体实施方式

本发明的方面、有利特征和优选实施方式个别地单独或组合地概括于以下项目中，以进一步促进本发明目标的解决：

1.一种包含第一部分和第二部分的药物制剂，其中第一部分包含具有多于40重量％的40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素的层且第二部分在少于60分钟内释放第二部分的多于85重量％的40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素。

2.根据项目1的药物制剂，其中第一部分包含具有多于45重量％、50重量％、60重量％、70重量％、80重量％或90重量％的40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素，优选多于60重量％的层。

3.根据项目1或2的药物制剂，其中第一部分包含具有介于50重量％至80重量％之间的40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素的层。

4.如项目1或3中任一项的药物制剂，其中第一部分包含具有介于55重量％至70重量％之间的40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素的层。

5.如项目1或4中任一项的药物制剂，其中第一部分包含具有介于60重量％至70重量％之间的40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素的层。

6.如项目1或5的药物制剂，其中第二部分在少于30分钟内释放第二部分的多于80重量％或90重量％的40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素，优选在少于30分钟内基本上所有第二部分的40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素。

7.如项目1至6中任一项的药物制剂，其中第一部分和第二部分中的40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素的重量比为2:5至20:1，优选为5:1至20:1；具体地为8:1至12:1，尤其为10:1。

8.如前述项目中任一项的药物制剂，其中第一部分和/或第二部分呈以下形式：微型片剂、丸剂、微粒、微胶囊、颗粒、珠粒、片剂，包衣的微型片剂、丸剂、微粒、微胶囊、颗粒、珠粒、片剂的包衣或双层或多层片剂的层。

9.如前述项目中任一项的药物制剂，其中第一部分呈包衣形式且第二部分呈包衣形式。

10.如项目9的药物制剂，其中第一部分和第二部分是呈包衣珠粒或丸剂的包衣形式。

11.如项目8的药物制剂，其中第一部分是呈丸剂或微胶囊的形式，且第二部分是呈微型片剂或片剂的形式。