[发明专利]新的晶体形式

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2013年3月15日提交的美国临时专利申请号61/800,420的优先权，该文的全部内容通过引用纳入本文。

技术领域

本发明涉及3-(2-{4-[(4-氟苯基)羰基]哌啶-1-基}乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的新的晶体多晶型形式。本发明还包括制备其晶体多晶型形式的方法及其用于制备药物组合物的应用。

发明内容

化合物3-(2-{4-[(4-氟苯基)羰基]哌啶-1-基}乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮具有以下化学结构：

其首先公开在现在已经期满的美国专利4,342,870中(权利要求5)，旨在用作潜在的抗焦虑药物。然而，早期人体临床研究表明，该化合物并不像希望的那样显示任何剂量相关的抗焦虑效果，但是，该化合物在人体是安全的(参见AnsseauM,DoumontA,ThiryD,GeldersY.，一种特定的5-羟色胺能拮抗剂匹仑哌隆在焦虑失调治疗中的先导研究(“Pilotstudyofaspecificserotonergicantagonist,pirenperone,inthetreatmentofanxietydisorders”),ActaPsychiatrBelg.19839月-10月；83(5):517-24)。美国专利4,342,870中，没有揭示晶体多晶型形式，也没有揭示控制疼痛和治疗其他相关疾病或失调的潜在用途。

PCT专利申请WO/2009/108798中进一步揭示“化合物10(匹仑哌隆)”可用于新型T型钙离子通道拮抗剂以控制疼痛和治疗与T型钙离子通道相关的其他疾病或失调。

意外地，我们发现，该化合物的许多晶体多晶型形式可能影响该化合物的药学安全性和药理学性质。

一方面，本发明的化合物代表了新的稳定的多晶型形式，可用作药物活性成分。化合物10的晶体多晶型物可以是以下一种或多种：晶体多晶型物形态1,2,3,4,5,2’,6和7。

在一个实施方式中，晶体多晶型物形态1的X射线粉末衍射图谱包括在大约以下度数的2θ位置的峰：17.2±0.3,22.6±0.3和27.4±0.3。在另一个实施方式中，X-射线粉末衍射图谱还包括在大约以下°2θ角位置的峰：23.3±0.3和17.7±0.3。在另一个实施方式中，X-射线粉末衍射图谱还包括在大约以下°2θ角位置的峰：21.9±0.3和20.1±0.3。在另一个实施方式中，X射线粉末衍射图谱包括五个或更多个、七个或更多个、十个或更多个、或者全部在大约选自以下度数的2θ位置的峰：4.482,9.000,12.248,13.542,14.596,16.137,17.126,17.6667,18.396,19.419,20.092,21.885,22.551,23.3092,26.787和27.361。在另一个实施方式中，X射线粉末衍射图谱基本上类似于图1。在又一个实施方式中，晶体多晶型物形态1的拉曼光谱包括三个或五个图2的最强峰，或者拉曼光谱基本上类似于图2。在一个其他实施方式中，该晶体多晶型物的差示扫描量热测量热分析图显示以下一个或多个特征：约124℃开始的吸热，约128℃的吸热峰，约157℃开始放热，以及约157℃的放热峰。在一个具体的实施方式中，差示扫描量热测量热分析图基本上类似于图3。