[发明专利]生物相容的和生物可吸收的衍生的壳聚糖组合物

说明书

本发明涉及一种生物相容的、生物可吸收的衍生非交联壳聚糖组合物，它任选地通过1‑乙基‑3‑[3‑二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDC)交联到凝胶/胶原以用于生物医学用途，以及制造和测试这种组合物的方法，包括改良的急性全身毒性测试。所述组合物包含衍生的壳聚糖，其被重乙酰化到N‑脱乙酰(DDA)在约15％和40％之间的程度。所述组合物通常是在约90天或更短时间内生物可吸收的，且可制成以不同的速率被生物吸收。该组合物最初溶于pH低于6.5的水溶液。该组合物具有可被调节在约0％(w/w)至约8％(w/w)之间的酸成分，以将所述组合物定制用于需要和/或忍受不同水平的细胞毒性、粘合性、组合物凝聚性和到所述组合物中的细胞渗透性的用途。

相关申请

本申请要求2013年3月14日提交的美国临时专利申请序列号61/784467的优先权，其内容通过引用完全并入本文。

技术领域

本发明一般涉及生物相容的、生物可吸收的衍生的非交联壳聚糖组合物以及制造和测试所述组合物的方法，所述组合物可以会或可能不会被1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDC)交联到凝胶/胶原以用于生物医学用途。本发明的组合物包含被重乙酰化到程度在约15％至40％之间的N-脱乙酰(DDA)的衍生的壳聚糖。如使用由本发明人开发的改良的急性全身毒性实验所确认的，本发明的组合物可以植入哺乳动物中而不产生会引起提升的细胞因子IL-1β反应的有毒的生物降解物种。本发明的组合物是典型地在约90天或更短的时间内生物可吸收的，且可制成以不同的速率被生物吸收。本发明的组合物最初溶于pH低于6.5的水溶液。本发明的组合物具有可被调节在约0％(w/w)至约8％(w/w)之间的酸成分，以将所述组合物定制用于需要和/或忍受不同水平的细胞毒性、粘合性、组合物凝聚性和到所述组合物中的细胞渗透性的用途。

背景技术

甲壳素是广泛存在于自然界的一种天然高分子量聚合物。它是昆虫和甲壳动物角质层的主要成分，并且也是某些真菌和其它生物的细胞壁的一部分。甲壳素是一般通过用强酸(如需要的话，去除钙沉积)和强碱(去除蛋白质残渣)处理来从天然来源提取。甲壳素在通常的水溶液条件下是不溶的，且被认为是相对难加工的聚合物(难以处理)。将甲壳素溶解以能够直接加工成纤维或其它形式需要使用缺乏吸引力的溶剂系统，它们一般是腐蚀性的和有毒的。

在工业水平通过甲壳素的脱乙酰水解来生产壳聚糖。甲壳素和壳聚糖是糖胺聚糖族聚合物的一部分。壳聚糖通常是在碱存在下从甲壳素脱乙酰而获得的。壳聚糖是用于描述线性多糖的通用名称，它们由由β-(1-4)糖苷键所连接的葡萄糖胺和N-乙酰基葡萄糖胺残基组成的(通常葡萄糖胺的数量≥N-乙酰基葡萄糖胺)，且它们的组合物可溶于稀酸水溶液。壳聚糖族包括聚β-(1-4)-N-乙酰基葡萄糖胺和聚β-(1-4)-N-葡萄糖胺，具有影响壳聚糖化学性质的基序装饰(无论是无规或嵌段)和乙酰残余馏分。在壳聚糖的氨基葡萄糖环上的2碳氨基允许质子化，因此使壳聚糖溶解于水(Roberts)。这允许稳妥地将壳聚糖处理成纤维、薄膜和其它形式，以及能够制备高纯度的壳聚糖以用于生物医学用途。

取决于原始生物材料源和将甲壳素处理成壳聚糖的控制，聚-N-乙酰基葡萄糖胺化合物呈现出可用水溶液处理的各种不同的物理和化学特性。这些不同是由于壳聚糖的不同分子量、不同程度的乙酰化和污染物的存在(如共价结合的物种特异性蛋白、单一的氨基酸和无机污染物等)造成的。

许多注意力放在作为性功能性聚合物的壳聚糖上，因为已经报道了一些独特的生物特性，如无毒、生物相容性和生物降解性。确实，壳聚糖被广泛认为是无毒的生物相容的聚合物。(Keen T.等人，2005，Adv.Drug Deliv.Rev.62：3-11(“Kean”)；Ren，D.等人，2005年，Carbohydrate Res340(15):2403-10(“Ren”))。