[发明专利]用于治疗丙型肝炎的两种抗病毒剂的组合

说明书

本申请要求2013年3月14日申请的美国临时申请号61/783,376的权益，所述申请以其整体通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及用于丙型肝炎病毒(HCV)的不含干扰素且不含利巴韦林的治疗。

发明背景

HCV是属于黄病毒科(Flaviviridae family)中丙型肝炎病毒属(Hepacivirus genus)的RNA病毒。包膜的HCV病毒体含有正链RNA基因组，其在单一不间断的开放阅读框中编码所有已知的病毒特异性蛋白。开放阅读框包含约9500个核苷酸，且编码约3000个氨基酸的单一大多蛋白。所述多蛋白包含核心蛋白，包膜蛋白E1和E2，膜结合蛋白p7，和非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。

慢性HCV感染与进行性肝脏病理包括肝硬化和肝细胞癌相关。慢性丙型肝炎可以用聚乙二醇干扰素-α与利巴韦林的组合治疗。功效和耐受性的很大限制仍然存在，因为许多使用者受副作用之苦，且病毒从体内的消除经常是不完全的。因此，需要新疗法来治疗HCV感染。

发明简述

本发明的一个方面的特征在于用于治疗需要此类治疗的主体中的HCV感染的方法。所述方法包括向所述主体施用至少两种直接作用的抗病毒剂(DAA)持续不超过12周的持续时间，或持续本文公开的另一持续时间。所述至少两种DAA包含化合物1(或其药学上可接受的盐)和化合物2(或其药学上可接受的盐)。优选地，治疗的持续时间为12周。治疗的持续时间也可以是，例如，不超过8周。优选地，两种或更多种DAA以有效在主体中提供持续病毒学反应(SVR)或实现有效性的另一期望量度的量施用。所述主体在治疗方案过程中不施用利巴韦林。所述主体在治疗方案过程中也不施用干扰素。换言之，所述方法排除向所述主体施用干扰素或利巴韦林，从而避免与干扰素和利巴韦林相关的副作用。

本发明的另一个方面的特征在于用于治疗具有HCV感染的主体群体的方法。所述方法包括向所述主体施用至少两种DAA持续不超过12周的持续时间。所述至少两种DAA包含化合物1(或其药学上可接受的盐)和化合物2(或其药学上可接受的盐)。优选地，所述至少两种DAA以一定量施用于所述主体，所述量在至少约70％群体，优选至少约80％群体，或更优选至少约90％群体中有效导致SVR或有效性的另一量度。

在本文所述的任何方法中，所述至少两种DAA包含(a)化合物1或其药学上可接受的盐，和(b)化合物2或其药学上可接受的盐。所述至少两种DAA还可以任选地包含另一种抗HCV剂。其他任选的抗HCV剂可以选自蛋白酶抑制剂、核苷或核苷酸聚合酶抑制剂、非核苷聚合酶抑制剂、NS3B抑制剂、NS4A抑制剂、NS5A抑制剂、NS5B抑制剂、亲环蛋白抑制剂或其组合。例如，在一些实施方案中，用于本发明的方法中的DAA包含(a)化合物1或其药学上可接受的盐和(b)化合物2或其药学上可接受的盐，或由其组成。对于另一个实例，用于本发明的方法中的DAA包含(a)化合物1或其药学上可接受的盐，(b)化合物2或其药学上可接受的盐，和(c)HCV聚合酶抑制剂，或由其组成，其中所述HCV聚合酶抑制剂可以是核苷酸或核苷聚合酶抑制剂或非核苷或非核苷酸聚合酶抑制剂。

其他任选的抗HCV剂的非限制性实例包括PSI-7977(索非布韦)、PSI-938、BMS-790052 (daclatasvir)、BMS-650032 (asunaprevir)、BMS-791325、GS-5885 (ledipasvir)、GS-9451 (tegobuvir)、GS-9190、GS-9256、BI-201335、BI-27127、特拉匹韦、VX-222、TMC-435 (simepravir)、MK-5172、MK-7009 (vaniprevir)、丹诺普韦、R7128 (mericitabine)及其组合。

在本文所述的任何方法中，所述DAA可以任何有效的给药方案和/或频率施用；例如，它们可以各自每日施用。每种DAA可以单独或组合施用，且每种DAA可以每日一次、每日两次或每日三次施用。优选地，化合物1(或其药学上可接受的盐)和化合物2(或其药学上可接受的盐)每日施用一次。