[发明专利]奥卡西平的快速分散剂型

说明书

本发明提供奥卡西平的高剂量口分散剂型。奥卡西平的含药物颗粒包含在多孔结合基质内。所述剂型在唾液或水中于短于15秒的时间内分散，并且其具有足够的硬度以经受处理和存储。其可以用来治疗对奥卡西平或其衍生物治疗上应答的疾病或病症。

技术领域

本发明涉及一种奥卡西平(oxcarbazepine)的快速分散(口分散)的固体口服剂型。特别地，当置于个体的口中时，所述剂型在小于约10秒的时间段内分散。本发明还涉及所述剂型用于治疗对奥卡西平或其衍生物治疗上应答的疾病、病症或疾病状况的使用方法。本发明还提供一种用于制备所述剂型的方法。

背景技术

包含奥卡西平(OXC；10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-羧酰胺；公开于U.S.2004-0044200A1、U.S.3,642,775和U.S.3,716,640)的固体口服剂型是已知的(FDA Electronic Orange Book)。OXC在碱性/碱条件下易水解。奥卡西平为前药，其快速还原为活性代谢物10-单羟基代谢物衍生物(MHD)。

OXC为抗癫痫药，作为成人中治疗部分发作的单一治疗或辅助治疗，作为患有癫痫的4岁及以上儿童中治疗部分发作的单一治疗，以及作为患有癫痫的2岁及以上儿童中的辅助治疗。

OXC是疏水性且难溶于水的，并且在作为固体口服剂型给药时必须以非常小的粒径存在，以便提供药物的充分吸收。U.S.7,037,525指出奥卡西平具有这样的粒径：40微米筛上的最大残留物少于或等于5％，并且中值粒径为约2-12微米、或4-10微米或6-8微米。EP2,010,499 A1公开了具有以下粒径分布的奥卡西平，其具有约15微米-约30微米的D[v,0.5]值以及小于或等于90微米的D[v,0.9]值。U.S.8,119,148公开了OXC，其中大于40微米(μm)的颗粒的量限于最大5重量％，并且说明通过Fraunhofer衍射的中值粒径在4-10μm内。EP 2,077,822公开了中值粒径为4-10μm的OXC。PCT公开WO 2007-007182公开了中值粒径在15-30μm范围内的OXC，并且其中组合物不含湿润剂。PCT公开WO 2006-046105公开了中值粒径在15-30μm范围内的OXC，并且其中组合物不含湿润剂。PCT公开WO 2002-094774公开了中值粒径为约20μm至约50μm的OXC，其在45μm至多达100μm筛上的最大残留物为约10％，并且其中存在湿润剂。印度申请号1186/MUM/2004公开了包含奥卡西平和辅助药物溶解的葡甲胺的药物组合物，其中奥卡西平具有不小于50μm或约80-140μm的粒径。EP 2,146,699 A1公开了包含奥卡西平的剂型，所述奥卡西平具有约2μm或更小的中值粒径。

OXC根据每天两次方案(BID)以300-2400mg/天的剂量口服剂量给药用于治疗癫痫。当单位剂量包含150-1200mg的OXC时，年幼和年长患者通常难以吞咽包含如此之高剂量的固体口服剂型，特别是由于已知剂型中包含的大量赋形剂。吞咽困难导致较差的患者依从性。解决这一问题的尝试使得开发口服液体制剂。然而，这样的剂型仍然存在稳定性、污染和不精确的剂量给药问题。

考虑到每片要求的高剂量的OXC，难以配制快速分散固体口服剂型，其具有适合于存储和操作的足够硬度和脆性，同时提供足够小而易于吞咽的剂型。