[发明专利]可注射长效局麻药半固体制剂及其组成成分

说明书

提供了一种含有生物相容性、可生物蚀解的半固体脂质基质载体和局麻药的半固体控制释放组分，还提供了生产这种半固体溶液控制释放制剂的方法。

相关专利申请参考

本专利是2013年2月28日递交的美国专利申请序列第61/771,011号的部分继续申请，在此将其引入作为参考，其要求2013年2月28日递交的美国专利申请序列第61/771,011号的权益，在此将其引入作为参考。

技术领域

本发明提供了一种半固体脂质基质作为药物载体和药物控制释放的半固体组成成分，包括半固态的脂质载体和局麻药。药物组合物可以以一种注射或局部给药的形式来控制释放局麻药，用于治疗手术后疼痛。

发明背景

通过镇痛泵(PCA)静脉给药或者口服吗啡类药是目前用于治疗手术后疼痛的主要方法。这些药物虽然非常有效，但有明显的副作用，包括呼吸抑制，恶心呕吐，肠梗阻，以及潜在的成瘾性。由于可能造成药物依赖，一般医生都会控制使用量，致使用药患者还会感觉到中度至严重的疼痛。局麻药可以避免这些副作用。但是目前市场上的局麻药的药效是非常短的，药效最长的只有六至八小时的止痛效果，一般手术后疼痛持续2天以上。如果有一种长效的局麻药，不仅可以安全地释放两到四天，又能缓解疼痛，同时又没有全身性的副作用，这样的话比现有的治疗方法有显著的优势。

研究人员为了开发长效缓释的局麻药做了大量的研究工作。这些产品被通过微囊化技术，做成微球，微粒或者植入体来实现。药物载体通常由高分子载体基质构成，药物通过载体的降解及药物的扩散以此达到控制释放的目的。

美国专利号6,214,387、6,921,541、6,521,259(微球)、8,221,778(植入体)描述了多种高分子材料，比如聚酸酐、聚乳酸-羟基乙酸、聚原酸酯被用作局麻药的控制释放的生物蚀解基质的制备与测试。局麻药作为有效成分，通常被包裹或封装在微粒或者微球中，通过注射、输液或者植入形式被引入到手术部位。

对于手术后的疼痛治疗只需要几天时间就可以，因为聚(DL-乳酸)的蚀解需要数月甚至几年，聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物的降解需要几周至数月，它们降解的时间用于短期的治疗是不理想的。此外，这些聚合物的降解产物是羟基乙酸和乳酸，这种酸性的产物很可能导致炎症。

Kim等人在美国专利(8,182,835)详细描述了如何将局部麻醉药包裹在脂质体中。特别是用多泡形的脂质体可以达到很好的包裹效率和体内缓慢释放的效果。他们还对布比卡因脂质体配方进行了详细的研究。但体外释放的效果只达到了12小时。现有市场产品(如)给病人注射后有24小时的止痛效果。美国专利(7,053,209)描述了一种高粘度的液体作为药物释放的基质，这种基质由一种或多种羧酸制备的非高分子酯或混合酯，用来控制释放药物有效成分。不幸的是，这个基质不能有效控制释放布比卡因，用这种基质研发的产品在临床II期中只达到了与布比卡因盐酸盐水溶液市场产品类似的止痛效果。

美国专利6,613,355、6,790,458和6,861,068描述了一种包含聚原酸酯(polyorthoester)和辅料的半固体载体，被用作控制释放活性成分。长效甲哌卡因(mepivacaine)就是使用这种半固体的药物控制释放技术研发的一个产品。不幸的是，由于药物在该载体中的溶解度较低(Barr等人，2002，Adv Drug Del Rev 54:1041-48)，因此只有3wt％的甲哌卡因装入聚原酸酯的载体里面。此外，在大鼠的动物模型的研究中，发现甲哌卡因的控制释放只是从2小时延长到6小时左右。这个产品在临床II期试验中只达到了与布比卡因盐酸盐水溶液市场产品类似的止痛效果。

虽然上述系统是有运用价值的，它们的生产制造过程是复杂的，繁琐和昂贵的。此外，这些产品在注射后初期有大量的药物释放(也称为“突释”)，药物释放的动力学也不好，且重复性差，因此在动物实验和人体试验中的止痛效果不理想也不可靠。所以有必要研发一种更好的药物控制释放技术用于疼痛治疗。

发明概述