[发明专利]沃替西汀生产方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种用于制造1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)苯基]-哌嗪或其药学上可接受的盐的方法。

发明背景

包括WO 03/029232和WO 2007/144005在内的国际专利申请披露了化合物1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪及其药学上可接受的盐。WHO曾经公布沃替西汀是1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪的推荐的国际非专有名称(INN)。沃替西汀从前在文献中被称为Lu AA21004。FDA和EMA从那以后批准沃替西汀在商品名Brintellix^TM下用于治疗抑郁症。

沃替西汀是5-HT₃、5-HT₇、以及5-HT_1D受体拮抗剂，5-HT_1B受体部分激动剂，5-HT_1A受体激动剂以及5-HT转运体的抑制剂。另外，已经证明沃替西汀在脑的特定区域中增强神经递质血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱以及组胺的水平。所有这些活性被认为是临床相关的并且可能涉及该化合物的作用机制[J.Med.Chem.(《药物化学杂志》)，54，3206-3221，2011；Eur.Neuropshycopharmacol.(《欧洲神经精神药理学》)，18(增刊4)，S321，2008；《欧洲神经精神药理学》，2(增刊4)，S407-408，2011；Int.J.Psychiatry Clin Pract.(《精神病学与临床实践国际杂志》)5，47，2012]。

在临床试验中已经显示沃替西汀是一种用于抑郁的安全且有效的治疗。一篇作者为阿尔瓦雷斯(Alvares)等人的论文报道了一项概念验证研究的结果，该研究在患有重性抑郁障碍(MDD)的患者中评估该化合物的疗效和耐受性，该论文通过2011年7月18日的《国际神经精神药理学杂志》(Int.J.Neuropsychopharm.)是在线可得到的。来自这一在每组中具有大约100位患者的为时六周、随机的、以安慰剂为对照的研究的结果显示，沃替西汀与安慰剂在治疗患有MDD的患者的抑郁和焦虑症状中区别显著。还报道了，在临床实验室结果、生命体征、体重或ECG参数中未见到临床上相关的变化。来自一项长期研究的结果还显示，沃替西汀可有效预防患有MDD的患者的复发[Eur.Neuropsychopharmacol.(《欧洲神经精神药理学》)21(增刊3)，S396-397，2011]。在《国际临床精神药理学杂志》(Int.Clin.Psychopharm.，27，215-227，2012)中报道的关于老年抑郁患者的研究显示，沃替西汀可以用来治疗认知功能障碍。

在WO 03/029232中披露的用于制备沃替西汀的制造方法是基于固相合成并且在一种多步骤方法中利用二芳烃铁辅助的亲核芳香族取代反应。总之，4-[哌嗪-1-基]羰氧基甲基]苯氧甲基聚苯乙烯与二芳烃铁盐(即η⁶-1,2-二氯苯-η⁵-环戊二烯基铁(II)六氟磷酸盐)反应，紧接着分离并洗涤树脂并且与2,4-二甲基苯硫酚进一步反应。最后，将由此得到的树脂用1,10-菲咯啉和光进行处理以解络合环戊二烯基铁。总产率较低，仅为17％。在WO 01/49678中披露了一种相似的方法，其中制备了苯氧基苯基哌嗪作为中间体。