[发明专利]沃替西汀生产方法

权利要求书

1.一种用于制造沃替西汀或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括使具有式I的化合物

其中每个Hal独立地表示氟或氯；R'表示H或R'表示独立地选自CHO、COOH、COOR”'或COONR₂”'的一个或两个部分，或R'表示独立地选自C_1-6-烷基的一至五个部分；R”'独立地表示H或C_1-6-烷基；并且X^-表示未配位且非亲核的阴离子，

与具有式II的任选受保护的哌嗪

其中R表示H或保护基团，

并且与具有式III的化合物

其中R”表示H或阳离子

以及根据需要的碱，

在溶剂中进行反应，

以获得具有式IV的化合物

紧接着解络合步骤，其中任选取代的环戊二烯基铁被解络合，

以及根据需要的脱保护步骤，其中任选受保护的哌嗪部分被脱保护，以获得1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪(沃替西汀)。

2.根据权利要求1所述的方法，其中Hal表示氯。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中R'表示氢。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R表示H。

5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R表示保护基团。

6.根据权利要求5所述的方法，其中R表示选自Boc、Fmoc、Bn以及Cbz的保护基团。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中X^-选自PF₆^-、AlCl₄^-、ClO₄^-、BF₄^-、[B[3,5-(CF₃)₂C₆H₃]₄]^-、B(C₆F₅)₄^-以及Al(OC(CF₃)₃)₄^-。

8.根据权利要求7所述的方法，其中X^-是PF₆^-。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自甲苯、THF(四氢呋喃)、MTBE(甲基叔丁基醚)、水、乙醇、2-丙醇、NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)、DMF(二甲基甲酰胺)、MIBK(甲基异丁基酮)、TEA(三乙胺)、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)、DCM(二氯甲烷)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯以及这些的组合。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中R”表示H。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述解络合步骤包括光解。

12.根据权利要求1所述的方法，其中将1当量的具有式I的化合物与具有式II的化合物(1-5当量)和具有式III的化合物(1-5当量)在溶剂中根据需要与碱(大于0.5当量)一起混合以获得具有式IV的化合物，紧接着解络合并且根据需要除去哌嗪上的保护基团以获得1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪。

13.根据权利要求1所述的方法，其中将1当量的具有式I的化合物与碱(在0.5与20之间的当量)、哌嗪(1-5当量)和2,4-二甲基苯硫酚(1-5当量)在溶剂中混合以获得具有式IV的化合物，紧接着解络合以获得1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪。