[发明专利]适用于吸入治疗的包含多组分结晶颗粒的药物组合物

说明书

发明领域

本发明涉及适用于吸入治疗和通过口腔或鼻吸入递送的包含多组分结晶颗粒的药物组合物，其中所述组合物另外包含至少一种添加活性剂的颗粒。本发明也提供制备组合物的方法及其用于医药的用途。

发明背景

引入吸入组合产品已显著促进治疗呼吸道和肺疾病和病症。以改善安全特性和提高患者效果为目的研发下一代治疗相当有利。一种方法是研发结合添加治疗剂的治疗，例如，多于一种支气管扩张剂和抗炎剂。

吸入组合产品的发展带来药物配制和药物递送的不同阶段期间保持药物组分可控比的重要药学问题。该问题对于研发涉及三种或更多种活性药剂的组合治疗尤其严重。

因此，需要研发能够控制递送活性剂到肺的包含三种或更多种活性剂的新药物组合物。

US2009/0298802(Schering-Plough Corporation)公开基于抗胆碱能剂与皮质类固醇和长效β激动剂的组合用于同时或顺序给药的可吸入药物和方法。

WO2010/138884(Pearl Therapeutics)提供通过定量吸入器肺或鼻递送两种或更多种活性剂的组合物、方法和系统。在一个实施方案中，组合物包含悬浮介质、活性剂颗粒和悬浮颗粒，其中活性剂颗粒和悬浮颗粒在悬浮介质内形成共悬体。实施例9描述一种组合物，所述组合物包含在HFA 134a推进剂中的格隆铵颗粒、富马酸福莫特罗颗粒、糠酸莫米松颗粒和悬浮颗粒。实施例10描述包含格隆溴铵或噻托溴铵与富马酸福莫特罗和糠酸莫米松的组合的组合物。

WO2012/110770(Cipla Limited)用求保护用于吸入的药物组合物，所述药物组合物包含格隆铵、β2激动剂和任选的吸入皮质类固醇。

发明概述

现已发现，可制备用于吸入治疗的三种或更多种活性剂的特别有利的组合物。

因此，本发明提供用于吸入治疗的组合物，所述组合物包含多组分结晶颗粒和至少一种添加药理活性成分的颗粒，其中多组分结晶颗粒包含至少两种药理活性成分。

在本发明的一个实施方案中，至少一种添加药理活性成分的颗粒为结晶性。使用活性成分的结晶颗粒可得到与所配制组合物提高的稳定性和降低的易变性相关的益处。

在本发明的一个实施方案中，多组分结晶颗粒基本不含赋形剂和除活性剂之外的药剂。使用所述颗粒可帮助在长期重复给予患者时减少或消除赋形剂的沉积和积累。这可帮助减轻任何相关的系统影响，例如，赋形剂不耐受性发展，或者由于存在表面活性剂增加局部溶解。

在一个实施方案中，本发明提供用于治疗哮喘、COPD或囊性纤维化的组合物。

在另一个实施方案中，本发明提供一种组合物，其中药理活性成分独立选自长效β₂肾上腺素能受体激动剂(LABA)、抗胆碱能剂(包括长效毒蕈碱型拮抗剂(LAMA))、糖皮质类固醇及其盐、酯、多晶型体、水合物或溶剂合物。

在一个实施方案中，本发明提供一种组合物，其中多组分颗粒包含LABA和LAMA，且添加药理活性成分为糖皮质类固醇。在一个实施方案中，多组分颗粒包含格隆溴铵和昔萘酸沙美特罗(GB-SX)，且添加药理活性成分为丙酸氟替卡松。在另一个实施方案中，多组分颗粒包含格隆溴铵和富马酸福莫特罗(GB-FF)，且添加药理活性成分为丙酸氟替卡松。在另一个实施方案中，多组分颗粒包含LABA和糖皮质类固醇，且添加药理活性成分为LAMA。

本发明的一个实施方案提供一种组合物，其中多组分颗粒包含LAMA和糖皮质类固醇，且添加药理活性成分为LABA。在另一个实施方案中，多组分颗粒包含格隆溴铵和丙酸氟替卡松(GB-FP)，且添加药理活性成分为昔萘酸沙美特罗。

在另一个实施方案中，本发明提供一种组合物，其中多组分颗粒包含低共熔组合物。低共熔组合物可具有与导致包含所述组合物的两种药理活性成分的平衡溶解度和溶解速率两者提高的组合物降低的热力学稳定性相关的优点。

在一个实施方案中，本发明提供可从加压定量吸入器、干粉吸入器或呼吸激活鼻吸入器递送的组合物。在另一个实施方案中，本发明提供可从加压定量吸入器递送的药物组合物，所述药物组合物基本不含赋形剂和或除活性剂或其前体和药学上可接受的推进剂之外的药剂。

在另一个实施方案中，本发明提供一种组合物，其中多组分颗粒通过包括以下步骤的方法制备：

(i)形成溶剂中至少两种药理活性成分的溶液；