[发明专利]一种艾曲波帕关键中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明公开了一种艾曲波帕关键中间体3'-硝基-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酸(CAS No.：376591-94-5)的合成方法，涉及有机合成领域。

背景技术

艾曲波帕-2-氨基乙醇盐，化学名为3'-{(2Z)-2-[1-(3,4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2'-羟基-3-联苯基甲酸-2-胺基乙醇盐，结构式如下：

美国FDA批准葛兰素史克公司的艾曲波帕片(Promacta)上市，用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)患者的血小板减少。

艾曲波帕是首个获准治疗成人慢性ITP患者的口服非肽类血小板生成素受体激动剂，临床前和临床研究显示刺激本品可升高血小板的骨髓巨核细胞的增生和分化。其批准治疗ITP患者是一重要里程碑。

艾曲波帕合成方法在专利US7160870里有所报道，合成路线如下所示：

CN1444477A和WO2010142137专利中涉及3'-硝基-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酸的合成方法都与专利US7160870中的合成方法相同。该合成方法中，利用四(三苯基膦)钯(0价)或者醋酸钯作为该步偶联反应的催化剂，在1,4-二氧六环或N,N'-二甲基甲酰胺与水中混合溶剂中反应。该方法有以下缺点：

1.催化剂价格较贵，不易回收，大大增加合成成本；

2.选用1,4-二氧六环或N,N'-二甲基甲酰胺与水作为反应溶剂，使用的反应温度高，一般在接近100℃，大大增加了反应能耗，同时也不利于安全生产；

3.后处理繁琐，需要用乙醚等低极性低沸点的溶剂精制，收率低，仅47％；

作为艾曲波帕的关键中间体的合成，这些问题的存在不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种艾曲波帕关键中间体——3'-硝基-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酸的合成方法，该合成方法成本低、操作简单、产品收率和纯度高、适于工业化生产。

本发明采用的技术方案如下：

本发明中，一种式(I)所示的3'-硝基-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酸的合成方法，具体为：

在甲醇和水组成的混合溶剂中，惰性气氛保护下，式(III)所示的3-羧基苯硼酸或3-羧基苯硼酸频哪醇酯酯与式(II)所示的2-卤代-6-硝基苯甲醚在碱性物质和非均相催化剂钯碳作用下于40-100℃进行反应，反应结束过滤、洗涤回收催化剂，滤液用酸调节至pH在1-9，产物析出，过滤得到式(Ⅰ)所示的3'-硝基-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酸；所述碱性物质为碳酸钠或碳酸钾；

其中，X＝I或Br，R₁＝B(OH)₂或者硼酸频哪醇酯。

进一步，式(II)化合物优选2-溴-6-硝基苯甲醚；式(III)化合物优选3-羧基苯硼酸。

进一步，所述的混合溶剂中，甲醇和水的体积比优选1：(0.5-6.0)，更优选1:(1.0-3.0)，最优选1:1。

进一步，化合物(II)、化合物(III)、碱性物质的投料摩尔比为1：1～6：1～6，更优选为1:2～5:1.5～5。

进一步，催化剂钯碳中钯质量含量在0.5～15％，其加入质量是化合物(II)投料质量的0.5-20％，优选为2％-10％，更优选为3％-5％。

进一步，反应温度优选40-80℃。

进一步，优选调节滤液pH为3-8，更优选3～7，更进一步优选5-7。

进一步，调节滤液pH的酸可以是盐酸、硫酸、氢溴酸或者乙酸，优选盐酸或硫酸，最优选盐酸。

进一步，所述的惰性气氛为氮气、或氦气气氛。

本发明由于采用上述技术方案，带来了意想不到的效果：

(1)以钯碳作为催化剂，易于回收，大大降低合成成本，同时钯碳本身不会引入杂质，降低了反应后处理和产品精制的难度；

(2)选用甲醇和水作为反应体系，降低了反应的温度，降低了反应耗能，同时更利于安全生产；

(3)后处理简便：反应结束后过滤反应液回收催化剂，滤液用盐酸调节pH至3-8，产物析出过滤即得，收率高达93-97％，纯度高于99％，不需要进一步的精制即可满足后续反应的需要；