[发明专利]一种3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种3-氨基-4-氟苯硼酸的制备方法。

背景技术

    现有技术中，3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法为使用对氟苯硼酸先硝化生成4-氟-3-硝基苯硼酸，然后用钯碳催化加氢还原生成3-氨基-4-氟苯硼酸（Ref：CN103626791）。这条合成路线的问题在于对氟苯硼酸硝化很难控制，收率也不稳定。同3-氨基-4-氟苯硼酸结构最相近的3-氨基-4-氟苯硼酸频哪醇酯基本上是采用2-氟-5-溴苯胺与频哪醇二硼在PdCl₂(dppf)催化下制得。从3-氨基-4-氟苯硼酸频哪醇酯脱频哪醇制备3-氨基-4-氟苯硼酸理论上是可能的，但是这样一来就多了一步反应，另外这条路线一个缺点是PdCl₂(dppf)昂贵，不易得。

发明内容

本发明的目的是克服上述不足问题，提供一种合成3-氨基-4-氟苯硼酸的方法，用邻氟硝基苯溴代，然后还原生成2-氟-5-溴苯胺、进而与四羟基二硼偶联反应生成产品。此方法原料易得、操作简单，是一种制备3-氨基-4-氟苯硼酸的适宜路径。具体技术方案如下。

本申请提供的3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法，主要包括如下步骤：

（1）溴代反应：将邻氟硝基苯与N-溴代丁二酰亚胺反应得到中间体A2-氟-5-溴硝基苯；

（2）还原反应：步骤（1）得到的中间体A与铁粉发生还原反应生成中间体B2-氟-5-溴苯胺；

（3）偶联硼化：步骤（2）得到的中间体B与四羟基二硼在NiCl₂（dppp）的催化下生成产品3-氨基-4-氟苯硼酸。

    进一步地，上述步骤（1）所述的溴代反应为：先将邻氟硝基苯与硫酸搅拌均匀，分批加入N-溴代丁二酰胺，升温至65-75^oC；取反应液气相中控反应至完全；将反应液降温至室温，然后倒入冰中，用溶剂将产品2-氟-5-溴硝基苯萃取出来，蒸干得中间体A。

   进一步地，上述步骤（1）的溴代反应中硫酸优选为浓硫酸，反应中邻氟硝基苯与浓硫酸、N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1.0: 6～12: 0.7～1.5。

    进一步地，上述步骤（2）的还原反应为：将2-氟-5-溴硝基苯和铁粉混合，加入乙醇，室温下滴入冰乙酸；将反应液用油浴控制55-65^oC反应，用气相中控反应至完全；将反应液过柱纯化，蒸干得中间体B。

     进一步地，上述步骤（2）的还原反应中2-氟-5-溴硝基苯与铁粉、冰醋酸的摩尔比为1.0: 2～5:4～10。

     进一步地，上述步骤（3）所述的偶联硼化为：将2-氟-5-溴苯胺、四羟基二硼、NiCl2（dppp）、三苯基膦、二异丙基乙基胺、乙醇置于单口烧瓶中，氮气保护，加热55-70^oC，搅拌反应5-8小时，气相中控反应至完全；将反应液中催化剂过滤掉，滤液蒸干；把粗品溶于盐酸中，萃取，纯化，得3-氨基-4-氟苯硼酸。

    进一步地，上述步骤（3）反应中2-氟-5-溴苯胺与四羟基二硼、二异丙基乙基胺的摩尔比为1.0: 1～3 :3～5；所述催化剂NiCl2（dppp）的用量为2-氟-5-溴苯胺重量的2%～6%；所述三苯基膦的用量为2-氟-5-溴苯胺重量的4%～12%。

简单来说，本申请提供的合成3-氨基-4-氟苯硼酸的方法为：用邻氟硝基苯溴代，然后还原生成2-氟-5-溴苯胺、进而与四羟基二硼偶联反应生成产品；反应机理如下：

                                                。

在上述反应过程中，有机溶剂可以为乙酸乙酯、乙醇、石油醚、正庚烷等既可以易回收又不与反应原料和产物发生化学反应的惰性溶剂。

    优选地，在反应过程中，所述原料邻氟硝基苯、N-溴代丁二酰亚胺、硫酸、三苯基膦、二异丙基乙基胺、四羟基二硼的纯度均大于98%。

    有益效果：本申请提供的3-氨基-4-氟苯硼酸通过溴代、还原以及偶联等步骤制得，产品纯度高，方法简单易操作，原料易得，成本低，收率高，易于工业化生产。

具体实施方式

      下面结合具体实施例对本发明作详细说明。

实施例1