[发明专利]一种无菌壳聚糖水凝胶及其制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于医用材料领域，具体涉及一种无菌壳聚糖及其制备工艺。

背景技术

水凝胶是以水为分散介质，由高分子聚合物通过非共价键的物理结合或共价交联结合而交联成的网络。交联分为物理交联与化学交联两种方式。

壳聚糖水凝胶的物理交联必须满足两个条件：(1)在热分子网络中，跨链的作用强度足够形成半永久性连接点；(2)壳聚糖网络能够充分地吸收和驻留水分子。物理交联的方法有：离子负荷体、高分子电解质复合物、物理混合物和热可逆凝胶。 

离子复合体：壳聚糖带有阳离子氨基酸基团，可以和带阴离子的小分子形成混合的离子带电复合体。带电基团的相互作用可以改变水凝胶的特性，主要取决于阴离子的电荷密度、带阴离子材料的体积、壳聚糖的浓度及其脱乙酰度。小分子和壳聚糖的总电荷密度直接受到环境酸碱度和各材料的酸碱解离常数影响。解离常数6.3左右时，壳聚糖几乎不带电，这限制了其形成离子复合体的能力，降低了其在生理条件的利用。这也说明，可以通过改变某一材料的特性，如酸碱敏感性，而改变整个水凝胶复合的特性。

高分子电解质复合物：高分子电解质聚合物形成静电与壳聚糖相互作用，其结合力度远强于其他水凝胶中普通材料之间的黏附结合，非常直接并且可逆，在安全方面的隐患相对较小。壳聚糖基高分子电解质复合物的成分主要是水溶性的阴离子大分子，如DNA、阴离子多糖、阴离子大分子（如海藻酸钠）、聚糖（硫酸软骨素、透明质酸、羧甲基纤维素、果胶、硫酸葡聚糖、黄原胶等）、蛋白质（如明胶、白蛋白、丝素蛋白、角蛋白、胶原）和阴离子合成聚合物（如聚丙烯酸）。这些化合物的稳定性依赖于电荷密度、溶剂、离子强度、pH值和温度等。选择复合物的阴离子分子材料主要依赖于其在生理条件所能带的电荷。

物理混合物：除了多聚物特异的物理作用外，壳聚糖还可以和其他水溶性非离子聚合物（如聚乙烯醇等）形成水凝胶。

热可逆凝胶：热可逆水凝胶系统中聚合物链是通过范德华力或氢键交联而不是通过共价键。其优点是，温度的变化（从4～100℃）会产生溶胶—凝胶相变，即在温度较高时形成凝胶，温度较低时形成溶胶。如Pluronics和Tetronics是最常用的热可逆水凝胶。

壳聚糖水凝胶的化学交联：强度较大的壳聚糖水凝胶可以通过共价键交联制备成不可逆的网络，交联的壳聚糖网络可以利用现有氨基、羟基和交联剂形成连接。化学交联方法有：小分子交联剂、聚合物—聚合物交联、光交联和酶法交联。

小分子交联剂：许多双或多官能团小分子被用于壳聚糖聚合物的交联，如戊二醛、二缩水甘油醚、二异氰酸酯、丙烯酸酯等。这些水凝胶的机械性能相对于物理性水凝胶来说得到了很大的提高，但很多交联剂的生物相容性及在体内的活动并不太清楚，甚至有高生物毒性。京尼平(genipin)，是栀子苷经β—葡萄糖苷酶水解后生成的环烯醚萜类化合物，与壳聚糖混合成的水凝胶，毒性远低于戊二醛和其他常用化学交联剂。

聚合物—聚合物交联：为了尽量减少使用交联剂分子，聚合物自身所带的官能团得到了关注，这可用于制备共价键结合的水凝胶。壳聚糖和透明质酸通过原位聚合物一聚合物连接可制备成具有生物降解性的水凝胶。N-琥珀酰壳聚糖醛和透明质酸混合后会形成Schiff碱，在生理酸碱度条件下可形成水凝胶。类似的方法也适用于其他水凝胶制备系统，如纤维素和海藻酸钠混合系统。

光交联：聚合物自身所带的光敏感的官能团在水凝胶制备中也有良好的潜能。将这些活性官能团加入壳聚糖后，聚合物经紫外光照射而发生交联，如壳聚糖—聚丙二醇水凝胶就是通过紫外光交联。此外，辐射交联法常用γ射线、高能离子束进行交联，这些技术优点非常突出，如易于形成、速度快、安全、低成本等。

酶法交联：尽管光敏聚合物材料的发展具有不可限量的前途，但仍有其局限。一种较为温和的原位凝胶制备方法是用酶催化交联反应。如有人用辣根过氧化物酶和过氧化氢酶交联反应制备凝胶。