[发明专利]一种制备依折麦布的改进工艺

说明书

技术领域

本发明属药物合成技术领域，具体涉及一种降血脂药物依折麦布的制备工艺改进方法。

背景技术

依折麦布(Ezetimibe)，化学名：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，是成功合成的第一个单环β-内酰胺官能团的胆固醇调节抑制，化学结构式如下：

该药物是由先灵葆雅(Schering-Plough)和默克(Merck)公司合作研发的用于调节血脂的药物。该产品于2002年10月25日获得FDA批准，是第一个获得美国FDA批准上市的胆固醇吸收选择性抑制剂类药物。

合成依折麦布关键的步骤是将羰基还原成手性S-羟基及中间体的偶联、成环步骤，现有技术中的许多文献资料和专利对其进行了报道，但都有各自不足，由于该药物的化学结构中存在3个手性中心，合成难度较大，同时由于该反应过程的中间体产物稳定性差，造成关键中间体的收率和纯度较低，从而影响最终产物的依折麦布的收率，依折麦布的反应路线较长，反应条件苛刻，使依折麦布的产业化非常的困难，根据起始原料、反应路线或中间体的不同，主要有以下几种合成方法：

US5767115中提供了一种合成方法：以戊二酸酐在CH₃OH作用下开环得单甲酯化合物，再经酰氯化后得酰氯化合物14，然后酰胺化后重结晶得化合物15，在DIPEA、TiCl4、Ti(OiPr)₄作用下和亚胺化合物环合发生曼尼希反应，再经水解、酰氯化、与溴4-氟苯基镁在ZnCl2、Pd(PPh3)4作用下得(3S,4R)-内酰胺环,最后用(R)-MeCBS/BH3还原，钯碳加氢气脱苄基保护得依折麦布。具体路线如下:

该方法步骤长操作繁琐，通过格氏反应制备关键的中间体，反应苛刻、产物收率较低，反应副产物较多需要柱层析纯化产物，酰氯与锌试剂反应生成酮的步骤需要无水操作，钯催化剂存在下锌试剂容易与产物反应生成杂质，用到昂贵的四三苯基磷钯催化剂，不利于产业化降低成本。

专利WO200034240中公开了一种新的合成依折麦布的方法：该专利方法对前期的路线合成进行了改进，该方法通过(R)-Me-CBS催化下使用硼烷手性还原制得手性醇中间体，然后与(4-羟基-苯亚甲基)-(4-氟苯基)-胺混合，同时在甲硅烷化剂试剂的作用下上三甲基硅基保护，再一锅法加入TiCl₄进行曼尼希反应得到两个羟基均被保护的中间体，接着在甲硅烷化试剂BSA和四丁基氟化铵的共同作用下环合得到β-内酰胺结构的中间体，然后通过酸性条件脱除硅基保护得到依折麦布。具体路线如下:

该路线具有成本低、操作简单等诸多优点，但同时存在生产过程中需要用到大量危险的甲硅烷基保护剂，手性还原步骤需要用到大量昂贵的手性催化剂(R)-Me-CBS和毒性很大的硼烷等缺点，不适于工业化生产。

专利WO20034240、US6207822、WO20072088、WO2010071358都采用类似的路线，只是引入不同的缩酮保护和羟基试剂，另外手性还原的顺序上有些个别的不同。

现有的依折麦布的合成路线都有各自的优缺点，是否适于工业化生产和降低生产成本是主要问题，为解决现有技术中存在的难题，急需找到一条工艺简单，成本低廉，选择性好适于工业化生产的合成路线。

发明内容

针对现有技术生产过程中手性还原步骤需要用到毒性很大的硼烷、以及用到的大量危险的甲硅烷基保护剂，反应过程复杂、选择性差光学纯度低等技术问题，本发明的目的在于提供一种依折麦布制备工艺改进方法。

本发明人对现有技术中依折麦布的合成工艺进行改进，在手性还原中，利用金属氢化物如硼氢化钠、四氢铝锂及毒性较小的硼化试剂，具有较好的选择性，性质温和价格低廉；通过氯甲醚同时作为醇羟基和酚羟基保护试剂，利用“一锅法”的形式进行羟基保护，避免了甲硅烷基保护的危险性，该发明反应易于进行，脱保护也较易，具有成本低、操作简单、纯度收率高适合工业化生产。

具体地，本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

a.式Ⅱ化合物在四氢呋喃和二氯甲烷溶剂中，(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷催化下，经还原剂金属氢化物、硼化物还原，甲醇、双氧水淬灭反应，重结晶得式Ⅲ化合物：