[发明专利]一种多相稳定的白蛋白结合型卡巴他塞

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种多相稳定的难溶性药物白蛋白结合型冷冻干燥制剂的处方及其制备方法。

背景技术

卡巴他塞是紫杉烷胺家族的一个新成员，其抗癌作用机制和特点与多西他赛相似，属于抗微管类药物。卡巴他赛通过与微管蛋白结合，促进其组装成微管，同时可阻止这些已组装好了的微管解体，使微管稳定，进而抑制细胞的有丝分裂和间期细胞功能的发挥。与其它已上市的紫杉醇类药物相比，该药与P糖蛋白介导的排药泵有较低的亲和力，发生药物耐受性的机率更低，可用于治疗多药耐药性肿瘤，此外该药可透过血脑屏障。与泼尼松或氢化泼尼松联用于治疗此前已接受过多西他赛疗法的转移性激素难控型前列腺癌(mHRPC)患者。体外研究显示，卡巴他赛在对阿霉素、长春碱、紫杉醇和多西他赛耐药的细胞株中表现出活性。卡巴他赛对小鼠中移植的人晚期肿瘤显示抗肿瘤活性，在对化疗包括多西他赛不敏感肿瘤模型中显示活性。

活性成分为卡巴他塞是近年首个被批准的证明可显著延长接受过多西他赛治疗的转移性激素难控型前列腺癌患者的生存时间的药物。755名此前已接受过多西他赛疗法治疗的患者参加的试验中，(25mg/m²)治疗组患者总体生存时间为15.1个月，米托蒽醌组(12mg/m²)的总体生存时间为12.7个月，两组有显著差别，使用卡巴他赛治疗可使那些已没有治疗药物可选择的晚期前列腺癌患者的生存时间延长近2.5个月，成为多西他赛治疗失败后的晚期前列腺癌患者最后的选择。

卡巴他塞是一种水溶性差的药物，目前用于临床的紫杉烷胺类药物是通过与醇类以及非极性的表面活性剂合用来使其溶解用于静脉给药的。就是同时使用乙醇和吐温-80来达到静脉给药的目的的，其中浓缩液是由卡巴他塞和吐温-80组成的黄色或棕黄色油状液体，稀释液是13％(w/w)乙醇溶液。大量的表面活性剂以及有机溶剂的引入容易引起严重的过敏反应。目前报道的不使用表面活性剂来达到理想给药目的的方法为使用高压匀质等方法制备白蛋白结合型药物以及制备白蛋白纳米粒。高压匀质等方法不易实现放大生产，且制备过程复杂，影响因素多。中国专利[公开号CN 102784109A]公开了一种注射用紫杉烷类药物白蛋白纳米粒制剂及其制备方法，后处理使用旋转蒸发法，蒸发后的浓溶液不易进行灌装等操作，并且未对其稳定性进行研究。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定的白蛋白结合型卡巴他塞以及其制备方法。

本发明的第一个目的是提供多相稳定的白蛋白结合型卡巴他塞制剂，质量百分比组分如下：

进一步地，处方组成如下：

上述组分中白蛋白的种类可以是人血清白蛋白、牛血清白蛋白、羊血清白蛋白以及其他类型白蛋白，其中优选人血清白蛋白和牛血清白蛋白。稳定剂选择聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLGA)、磷脂、烷基酚聚氧乙烯醚中的一种或几种，其中分别加入水相和油相中的稳定剂种类可以相同或不同，优选聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLGA)。

pH调节剂选自盐酸、柠檬酸、磷酸、硝酸中的一种或几种，优选柠檬酸。冷冻干燥保护剂选自甘露醇、乳糖、葡萄糖中的一种或几种，优选甘露醇。

本发明的第二个目的是提供稳定的白蛋白结合型卡巴他塞制剂的制备方法：将如上所述处方量的卡巴他塞、稳定剂以及pH调节剂溶于适量的氯仿/二氯甲烷中作为油相；将白蛋白和稳定剂、冷冻干燥保护剂溶于适量去离子水中作为水相。利用高剪切力使油相和水相充分接触，冷冻干燥后得到多相稳定的白蛋白结合型卡巴他塞。

新型白蛋白纳米粒制备技术是在高剪切力下将包含水不溶性药物的油相和白蛋白水相混合，常用的方式有高压匀质、气流粉碎等，本发明优选利用温度可控球磨法的高剪切力来实现水相和油相的混合，该方法影响因素较少，操作简单，易于重现和放大，在制备过程中可以严格控制温度，与其他方法相比，可以避免制备过程中由于仪器的高温导致的白蛋白结构的改变，从而影响白蛋白与药物的结合，造成制剂稳定性差。

本发明中，利用高剪切力使油相和水相充分接触是利用温度可控行星球磨的高剪切力实现不溶性药物的油相和含白蛋白水相的混合，工艺参数如下：

球磨转速    25-40Hz

球磨温度    -20℃-0℃

球磨时间    0.5-5h

结果显示使用以上参数范围可以很好的实现白蛋白与药物的结合，优选使用球磨转速38Hz，球磨温度-20℃，球磨时间1.8小时。