[发明专利]含吡咯酰胺的噁唑烷酮类化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及新的含吡咯酰胺的噁唑烷酮类化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及含吡咯酰胺的噁唑烷酮类化合物具有较强的选择性直接抑制Xa因子的作用，并且还涉及该类化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药在制备治疗和/或预防静脉血栓栓塞性疾病的药物中的用途。

技术背景

血栓性疾病是一类严重危害人类生命健康的疾病，其特征是血栓形成后阻塞局部血流或者脱落形成栓子堵塞下游血流，从而造成组织、器官及系统缺血、坏死，其发病率、致残率、致死率和复发率都很高，是临床诊疗的难点和热点。

Xa因子是抗凝级联反应中的关键调节子，可促进血栓形成，因此它成为目前抗凝治疗研究中非常有前景的新靶点。高选择性的Xa因子直接抑制可不需要血浆辅助因子的参与就能发挥凝血调节作用，且对凝血过程中的相关丝氨酸蛋白酶不产生干扰，可以有效延长血浆凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)。

利伐沙班(Rivaroxaban，Fig.1)是由德国拜耳公司和强生公司共同研发的一种口服小分子高选择性、可逆的直接Xa因子竞争性抑制剂，能有效预防和治疗静脉和动脉血栓，预防骨科手术后VTE，治疗急性VTE，预防房颤患者脑卒中和急性冠脉综合征。

本发明人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列新的含吡咯酰胺的噁唑烷酮类衍生物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有抗血栓活性。

发明内容

本发明涉及通式I所示的含吡咯酰胺的噁唑烷酮类化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，

其中，

R₁和R₂相同或不同，分别独立地选自氢、(C₁-C₄)烷基、环丙基；

或R₁和R₂与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R₁和R₂连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子；

R₃为1-3个任意选自氢、卤素的取代基；

R₄为1-3个任意选自氢、卤素、(C₁-C₄)烷基、(C₇-C₁)烷氧基的取代基；

R₅为氢、卤素。

本发明优选涉及通式I所示的含吡咯酰胺的噁唑烷酮类化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，

其中，

R₁和R₂相同或不同，分别独立地选自氢、(C₁-C₄)烷基、环丙基；

或R₁和R₂与和它们所连接的氮原子一起形成四氢吡咯-1-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基；

R₃为1-3个任意选自氢、卤素的取代基；

R₄为1-3个任意选自氢、卤素的取代基；

R₅为卤素。

本发明还优选涉及通式I所示的含吡咯酰胺的噁唑烷酮类化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，

其中，

R₁和R₂相同或不同，分别独立地选自氢、(C₁-C₄)烷基、环丙基；

或R₁和R₂与和它们所连接的氮原子一起形成四氢吡咯-1-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基；

R₃为氢、氯的取代基；

R₄为1-2个任意选自氢、氟、溴的取代基；

R₅为氯。

本发明还优选以下化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：