[发明专利]一种乙酰化Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种Delta-7溴甲纳曲酮的合成制备方法，以及乙酰化溴甲纳曲酮、乙酰化Delta-7溴甲纳曲酮、乙酰化Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐、Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐的制备方法。属于药物化学合成技术领域。

背景技术

溴化甲基纳曲酮(溴甲纳曲酮、methylnaltrexonebromide)是由美国惠氏制药公司和Progenics公司联合研究开发的μ阿片受体拮抗剂。2008年美国FDA批准溴甲纳曲酮注射剂(methylnaltrexonebromide，Relistor)上市，商品名为Rdistor，用于治疗阿片类药物引起的便秘(opioid-inducedconstipation,OIC)而使用轻泻药又无效的情况。

溴甲纳曲酮结构如下：

Delta-7溴甲纳曲酮是在溴甲纳曲酮原料药中存在的具有潜在遗传毒性质的化合物，是溴甲纳曲酮原料药中存在的有关物质(即杂质)。需要建立针对Delta-7溴甲纳曲酮的分析检测方法，建立针对Delta-7溴甲纳曲酮的分析检测方法的前提是建立Delta-7溴甲纳曲酮合成方法，合成高纯度的Delta-7溴甲纳曲酮作为对照品。

Delta-7溴甲纳曲酮在相关药理学研究描述中出现，指出可能具有潜在的遗传毒性质。但未见有专业文献报道制备方法，所以该化合物具有重要药理学意义，合成该化合物对研究溴甲纳曲酮的药物代谢性质和指导临床用药具有重要意义。

Delta-7溴甲纳曲酮的英文化学名是：3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-3-methyl-7-oxo-2,3,4,4a,7,7a-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-3-ium。结构式是：

Delta-7溴甲纳曲酮的结构公开在中国专利200780050175.1中，该专利名称为“用于合成季4,5-环氧-吗啡烷类似物以及分离出它们的N-立体异构体的方法”，该专利文献中没有公开Delta-7溴甲纳曲酮的制备方法。

发明内容

本发明的最终目的在于提供一种Delta-7溴甲纳曲酮的制备方法，以合成高纯度Delta-7溴甲纳曲酮用作溴甲纳曲酮原料药制备中的杂质分析的对照品，同时，提供一种合成Delta-7溴甲纳曲酮的中间体——乙酰化Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐，以及一种乙酰化Delta-7溴甲纳曲酮的纯化及乙酰化Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐的制备方法。

本发明的技术方案如下：

本发明所提供的乙酰化Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐如下式所示：

上述乙酰化Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐的制备方法是：使用HPLC制备柱色谱法对乙酰化Delta-7溴甲纳曲酮进行纯化，同时制备乙酰化Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐。

其中，色谱柱：C18液相色谱柱；流动相为：A相：0.1％的甲酸水溶液，B相：乙腈。反应式如下：

进一步的，HPLC的色谱条件是：

色谱柱：Gemini5uC18150×21.2mm；

流动相：A相：0.1％的甲酸水溶液，B相：乙腈；

流速：20mL/min；

检测波长：214nm；

依照下表线性洗脱，收集第一组分液：

所述第一组分液为第1～3分钟流出的组分液，优选为第1.5～3分钟流出的组分液。

所述乙酰化Delta-7溴甲纳曲酮可以通过如下方法制备得到的：

步骤1：以溴甲纳曲酮为原料，经过乙酰化，得到乙酰化溴甲纳曲酮；反应式如下：

步骤2：乙酰化溴甲纳曲酮经过脱氢反应，得到乙酰化Delta-7溴甲纳曲酮；反应式如下：

优选的，上述步骤1中的乙酰化的反应条件为：乙酰化试剂为乙酰氯；反应用碱为三乙胺；反应溶剂为二氯甲烷。具体操作可如下：反应器中加入二氯甲烷，溴甲纳曲酮，搅拌下加入三乙胺，冷却至-5～-15℃，优选为-10℃，滴加乙酰氯溶液，搅拌，升温至室温，继续搅拌至反应完全，加入二氯甲烷，分离有机相，将有机相洗涤、干燥、浓缩后得到乙酰化溴甲纳曲酮。其中，投料比例可以是：溴甲纳曲酮125～175mg，二氯甲烷第一次5～15mL，三乙胺50～150mg，乙酰氯溶液30～100mg，二氯甲烷第二次10～40mL。