[发明专利]一种以奥沙利铂为主药成分的注射用组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种以奥沙利铂为主药成分的注射用组合物及其制备方法和用途。

背景技术

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一。在消化道肿瘤中，结直肠癌的发病率仅次于胃癌和食管癌而位居第三。全球结直肠癌每年新发病例数达94万，每年近50万人死于结直肠癌。结直肠癌死亡率居癌症死因第三位。

结直肠癌在我国也是最常见的恶性肿瘤之一，发病率呈明显上升趋势，从上世纪七十年代的万分之一上升到现在的万分之二至三，目前居恶性肿瘤发病率第四位。

经济发展越快的地区，结直肠癌的发病率越高，已居北京、上海癌症发病的第三位。结直肠癌发病与生活方式的改变及膳食结构不合理密切相关，同时发病年龄多在40岁以上，男性多于女性，近年来也有年轻化的趋势。预计在我国结直肠癌发病率上升的趋势还将进一步发展，目前西方国家的发病率是万分之五至六。

奥沙利铂(Oxaliplatin)，化学名称：顺式-[(1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N’][草酸(2-)-O,O’]合铂。本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭。本品在N，N’-二甲基甲酰胺中略溶，在水或甲醇中微溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶，相对分子质量：397.29，分子式：C₈H₁₄N₂O₄Pt，结构式如下：

奥沙利铂的药理作用主要是使肿瘤细胞内DNA形成链间和链内交联，从而中断DNA合成，最终产生细胞毒和抗肿瘤活性。在临床上被广泛用作多种癌症的治疗，如结肠癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌等。另外，奥沙利铂还 对黑色素瘤、食管癌、神经胶质瘤、非霍奇金淋巴瘤及肾癌均有效。奥沙利铂在临床上显示了与顺铂不同的抗肿瘤活性，疗效优于顺铂且无交叉耐药，不良反应方面，如消化系统反应、潜在耳毒性、肾毒性与致吐性均低于顺铂。

奥沙利铂由瑞士Debiopharm公司研制，1996年Sanofi Synthelabo公司首先在法国获批上市；2002年美国FDA批准静脉注射用奥沙利铂浓缩液和注射用奥沙利铂冻干粉上市，国产奥沙利铂由南京制药厂研发成功，于2000年获新药证书，并生产上市。

FDA批准的奥沙利铂浓缩液所用辅料仅为注射用水，不添加防腐剂，浓度为5mg/ml，规格为50mg，100mg，500mg。

注射用奥沙利铂冻干粉所用辅料仅为一水乳糖，规格为50mg，100mg，一水乳糖所用量为奥沙利铂用量的9倍。

作为继顺铂、卡铂后的第三代铂类抗肿瘤药物，奥沙利铂不仅不良反应少，而且抗肿瘤活性谱广，对结直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌等多种肿瘤细胞株，尤其是对耐顺铂、卡铂的肿瘤细胞有显著的抑制作用，并且同5-氟尿嘧啶、亚叶酸、吉西他滨、紫杉醇、卡培他滨等都有较好的相加或协同作用，临床上经常联合用药。

奥沙利铂主要通过注射给药，然而奥沙利铂在碱性水环境中稳定性较差，会随时间的推移降解产生不同量的二水合二氨基环己烷铂(DACH)、二水合二氨基环己烷铂二聚物、草酸等杂质。草酸从奥沙利铂分子的裂解为两步平衡过程。在第一步中，草酸根5-元环裂解，形成单齿草酸根中间体，其在第二步中，失去草酸根离子，形成二水合络合物。两步反应的速率均取决于氢氧根离子的浓度，草酸根环的打开比失去草酸根离子快约6倍(E.Jerrelmam等人，J.Pharm.Sci,2002,91(10):2116-2121)。由于这种平衡反应，奥沙利铂水性溶液的优化稳定性移至弱酸区域，即，pH4-6。奥沙利铂在碱性条件下的降解反应式如下：

进一步的降解反应式如下：

除了酸，碱催化外，溶液中存在的金属离子也可引起奥沙利铂的分解。这些金属离子通常并不直接影响活性成分，但它们催化形成游离自由基，该游离自由基随后进攻活性化合物。因此，在水性环境中，铁离子的存在可引起羟基自由基或超氧化物自由基，并随后氧化多种化合物。奥沙利铂的氧化可得到性质完全不同的四价铂络合物(双羟基奥沙利铂)，降低了活性化合物奥沙利铂在组合物中的浓度，其结构如下式所示：

上述奥沙利铂降解途径中的分解产物二水合二氨基环己烷铂(DACH)，草酸，二水合二氨基环己烷铂二聚体以及四价铂络合物，会带来较大毒副作用，严重影响产品质量。