[发明专利]4‑苯基‑2‑氨基嘧啶类化合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种4-苯基-2-氨基嘧啶类化合物及其制备方法与应用，属于有机化合物合成及医药技术领域。

背景技术

丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B(serine/threonine protein kinase B，PKB,亦称Akt)在细胞信号传导、促进细胞增殖和生存的过程中发挥重要作用。(参见McHardy,T.,Caldwell,J.J.,Discovery of 4-amino-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine–4-carboxamides as selective,orally active inhibitors of protein kinase B(Akt).J Med Chem.2010,53,2239-2249)。Akt是磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3kinase，PI3K)/Akt信号传导通路中一个关键的中心节点。PI3K/Akt通路过度激活在实体瘤和恶性慢性白血病中常见；该通路的激活是肿瘤发生的早期事件，正常细胞暴露于致癌物质下，该通路可以很快地被激活并引起持续增殖；该通路的持续过度活化在很多肿瘤中是预后不好的标志；该通路的激活与肿瘤治疗耐药性有关，抑制该通路可增加化疗或放疗的效果。(参见Nakanishi K；Sakamoto M：Akt phosphorylation is a risk factor for early disease recurrence and poor prognosis in hepatocellular carcinoma.Cancer.2005,103:307-312。)因此，抑制Akt是肿瘤分子靶向治疗的一个新策略，研究新的具有Akt抑制活性的作用药物是目前亟待解决的问题。

发明内容

针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种具有蛋白激酶B抑制活性的4-苯基-2-氨基嘧啶类化合物。

本发明的另一目的是提供该4-苯基-2-氨基嘧啶类化合物的制备方法及其用途。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

4-苯基-2-氨基嘧啶类化合物或其药用盐，其结构如通式I所示：

其中，X为或R₀为氢、甲基或乙基；R₁为氢、甲基、乙基或异丙基；R₂为异丙基、甲硫甲基、取代苯基或吲哚基；化合物为R构型、S构型或消旋体。

优选的，所述R₂为异丙基、甲硫甲基、苯基或1H-吲哚-3-基。

进一步优选的，所述4-苯基-2-氨基嘧啶类化合物或其药用盐是选自下列化合物：

2-氨基-N-〔3-(2-氨基嘧啶-4-基)苯基〕-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺盐酸盐(6a)，

2-氨基-N-〔3-(2-氨基嘧啶-4-基)苯基〕-3-苯基丙酰胺盐酸盐(6b)，

2-氨基-N-〔3-(2-氨基嘧啶-4-基)苯基〕-3-(4-羟苯基)丙酰胺盐酸盐(6c)，

2-氨基-N-〔3-(2-氨基嘧啶-4-基)苯基〕-4-甲基戊酰胺盐酸盐(6d)，

(S)-2-氨基-N-〔3-(2-氨基嘧啶-4-基)苯基〕-3-(4-羟苯基)丙酰胺盐酸盐[(S)-6e]，

2-氨基-N-〔3-(2-氨基嘧啶-4-基)苯基〕-4-甲硫基丁酰胺盐酸盐(6f)，

(R)-2-氨基-N-〔3-(2-氨基嘧啶-4-基)苯基〕-3-苯基丙酰胺盐酸盐[(R)-6g]，

2-氨基-N-〔4-(2-氨基嘧啶-4-基)苯基〕-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺盐酸盐(6h)，

2-氨基-N-〔4-(2-氨基嘧啶-4-基)苯基〕-3-苯基丙酰胺盐酸盐(6i)，

2-氨基-N-〔4-(2-氨基嘧啶-4-基)苯基〕-3-(4-羟苯基)丙酰胺盐酸盐(6j)，

2-氨基-N-〔4-(2-氨基嘧啶-4-基)苯基〕-4-甲基戊酰胺盐酸盐(6k)，或

(S)-2-氨基-N-〔4-(2-氨基嘧啶-4-基)苯基〕-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺盐酸盐[(S)-6l]。

上述优选的12个化合物名称后的括号中为其对应的代号，为了叙述方便和表达简洁，上述括号中的代号在本说明书以下内容中将被直接使用。

结构为通式(I)所示的4-苯基-2-氨基嘧啶类化合物或其药用盐的制备方法，其合成路线如下：