[发明专利]3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备方法。

背景技术

尼洛替尼是一种强效精准的第二代酪氨酸激酶抑制剂。适应症为对既往治疗(包括伊马替尼)耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)慢性期或加速期成人患者。

有很多专利报道了尼洛替尼的不同合成方法。其中，3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺是一个非常重要的关键中间体，现有专利和文献绝大多数都是使用它作为原料合成了尼洛替尼。3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的化学式如下：

目前，3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备方法主要有以下几种：

WO20060135640报导了该化合物的四条合成路线，具体路线如下：

但是这些路线的起始原料除3-硝基三氟甲苯外大多数不易得到，缺少放大生产的实际应用价值。

WO20060135619使用3,5-二硝基三氟甲苯为原料，经过和4-甲基-1H-咪唑反应后再经过硝基还原得到了3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺。具体路线如下：

尽管该路线能够实现放大生产，但该条路线的总收率较低，只有20～30％。

总之，现有的制备尼洛替尼关键中间体3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的方法存在原料成本高或者反应收率低的缺陷。

发明内容

本发明旨在提供一种3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备方法，以解决现有技术中制备3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺时原料成本高、收率低的缺陷。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备方法，其包括以下步骤：S1，将化合物A与4-甲基-1H-咪唑进行偶联反应，生成偶联产物；S2，将偶联产物进行肼解反应，生成肼解产物；以及S3，将肼解产物依次进行重氮化反应、Curtius重排反应，生成3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺；其中，化合物A选自3-卤-5-三氟甲基苯甲酸、3-卤-5-三氟甲基苯甲酸的盐类衍生物或3-卤-5-三氟甲基苯甲酸的酯类衍生物。

进一步地，制备方法包括以下步骤：S1，将具有化学式2所示结构的化合物A与4-甲基-1H-咪唑进行偶联反应，生成具有化学式3所示结构的偶联产物：

S2，将偶联产物进行肼解反应，生成具有化学式4所示结构的肼解产物：

S3，将肼解产物依次进行重氮化反应、Curtius重排反应，生成3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺：

其中，R选自H、Li、Na、K、甲基、乙基、Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、环己基、甲氧基乙基、烷氧基乙基、芳基烷基或C1～C10的直链或支链烷基。

进一步地，步骤S1中，偶联反应在二胺配体、碱及催化剂的存在下进行。

进一步地，步骤S1包括：S11，将化合物A、4-甲基-1H-咪唑、二胺配体及碱与第一有机溶剂混合，形成混合体系；S12，在惰性气体保护下，向混合体系中加入催化剂，形成待反应体系；使待反应体系进行反应，得到产物体系；S13，提纯产物体系，得到偶联产物。

进一步地，步骤S13中提纯的步骤包括：将产物体系直接加入到盐酸中进行淬灭，或者，向产物体系中加入烷基化试剂，反应后将产物体系降温至室温，然后加入到盐酸中进行淬灭，得到待提纯溶液；以萃取剂萃取待提纯溶液，分液得到有机相；去除有机相中的溶剂，得到粗产物；以及将粗产物进行重结晶，得到偶联产物；其中，萃取剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯或四氢呋喃。

进一步地，二胺配体选自反式-N,N’-二甲基环己二胺或N,N’-二甲基乙二胺；碱选自磷酸钾、磷酸钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺和吡啶中的一种或多种；催化剂选自碘化亚铜或溴化亚铜。

进一步地，偶联反应在第二有机溶剂中进行，第二有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二氧六环、甲苯、二甲苯和吡啶中的一种或多种。