[发明专利]一种用于预防和治疗器官损伤的化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医学及药物化学领域，涉及一种用于预防和治疗器官损伤的化合物及其制备方法和用途。更具体来说，本发明提供了一种衍生自叶酸的作用于多靶点，全方位抑制不同器官损伤传导通路的化合物及其制备方法，以及其在制备用来预防和/或治疗各种原因导致的器官损伤的药物中的用途。

背景技术

纵观临床上的重症疾病，包括心肌梗死、脑中风、重症肝炎、坏死性胰腺炎以及各种创伤等，其共同的病理本质都是由各种原因导致的组织细胞快速、大量死亡。因此，对于这些疾病的治疗，除了消除病因和对症治疗外，治疗的关键还在于有效地阻止细胞死亡。临床实践表明，对于上述疾病的治疗，单纯使用抗氧化剂、抗凋亡或抗炎剂已经无济于事，只有在全方位地阻断死亡传导途经的同时，提升组织器官对损伤的耐受性，才能有效地扼制细胞死亡，真正达到有效保护器官和降低死亡率的目的。

叶酸作为重要的一碳基团载体，其在核苷酸合成、同型半胱氨酸的再甲基化等诸多重要生理代谢功能方面起着重要作用，因此叶酸是机体生长和发育所必需的物质。叶酸已被用于治疗同型半胱胺酸堆积导致的心血管病。有报道发现叶酸在不改变血液流变学特征的同时，可显著抑制iNOS的活性，强烈兴奋ERK2信号通路。本发明人等曾借助叶酸作为载体将化疗药物递送进入肿瘤细胞，却发现叶酸可明显减轻化疗药物对肿瘤细胞的杀伤效应，这些研究结果预示着叶酸具有抑制细胞死亡的功能。大量已发表的文献也充分表明叶酸具有强效的抗氧化应激和抑制细胞凋亡的作用。更为重要的是，人们熟知的是生理剂量的叶酸的功能，但超过生理需要量的叶酸还有众多不为人们所知的功能。例如，本发明人发现当叶酸浓度达10微摩尔时具有清除自由基的功能；高浓度的叶酸能降低血管通透性，激活ERK2，抑制GSK-3β传导通路，激活PPARγ以及抑制炎症反应等。此外，叶酸理化性质稳定，来源丰富，价格便宜，因此叶酸有望用来防治心肌梗死等疾病。

然而，叶酸是水溶性维生素，主要是通过叶酸受体介导的主动转运被吸收，极少部分以浓度梯度被动吸收。通过主动转运吸收的叶酸只能维持机体生理需要的量，达不到治疗目的所需的药物浓度。有报道，超高剂量的叶酸(超过常用量的100-1000倍)可有效地预防和治疗大鼠实验性急性心肌梗死。然而，这在临床应用上极不现实，超大剂量的叶酸有严重的副作用，如导致急性肾功能衰竭等。因此，叶酸要在生物体内达到产生治疗效应的药物浓度，必须改变其生物利用度和吸收方式。叶酸是非脂溶性的强极性化合物，LogP值为-0.68，机体被动吸收的效率极低。

因此，如何有效提高叶酸的生物利用度已经成为本领域亟待解决的技术问题。

发明内容

鉴于现有技术中存在的叶酸因其生物利用度方面存在的问题而导致其应用受到限制的缺陷，本发明通过对叶酸进行衍生化的方法，提供了一种用于预防和/或治疗器官损伤的化合物及其制备方法和用途，所述化合物衍生自叶酸，其作用于多靶点，全方位抑制不同的器官损伤的传导通路，可用来制备有效地预防和/或治疗各种原因导致的器官损伤的药物。

用于实现上述目的的技术方案如下：

一种通式1表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物或代谢中间体，

其中，R1选自＝O，-NH₂，-OH，或者-NH₂或-OH取代的C_1-4直链或支链烷基；

R2不存在或选自-H，C_1-4直链或支链烷基，-CHO，或者-CHO取代的C_1-4直链或支链烷基；

R3选自-H，C_1-4直链或支链烷基，或者-OH；

n为0-13的正整数。

优选地，R1选自＝O，-NH₂，或者-OH；R2不存在或选自-H，-CH₃或者-CHO；R3选自-H，-CH₃，或者-OH。

优选地，n为0、1、2、3、4、5或13，即通式1表示的化合物为叶酸的药学上可接受的酯(叶酸酯)，其包括但不限于，例如叶酸丙酸酯、叶酸丁酸酯、叶酸戊酸酯、叶酸己酸酯、叶酸庚酸酯、叶酸辛酸酯或叶酸棕榈酸酯，其都在本发明的范围内。

优选地，所述化合物由通式2表示，

其中，R1、R2和R3的定义同上。

进一步优选地，所述化合物选自由以下化学式a-e所表示的化合物，