[发明专利]血管紧张素II拮抗化合物

说明书

技术领域

本领域属于医药技术和有机合成领域，具体涉及一种具有血管紧张素II受体拮抗活性的化合物或其药用盐及其制备方法和用途。 

  

背景技术

心血管疾病发病率高，并发症多而重，严重威胁人类健康。高血压被认为是心血管疾病(CVD)的主要危险因子之一。非肽类血管紧张素AT1受体拮抗剂(ARB)是作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的一类新型抗高血压药，与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)相比，降压作用更显著，更有选择性的阻断RAS，且副作用小，已被列为六大类抗高血压药物之一。 

肾素-血管紧张素系统对调节人体血压、体液平衡和电介质平衡方面具有重要的作用，它激活血浆内血管紧张素原生成无升压活性的血管紧张素I(Ang I，十肽)。Ang I在血管紧张素转化酶(ACE)作用下，转变为血管紧张素II(AngII，八肽)。Ang II有收缩血管，促进醛固酮分泌的作用，它是高血压的主要诱因之一，在高血压病的生理病理中起着重要作用。血管紧张素II受体有四种亚型，即AT1、AT2、AT3、AT4，以AT1和AT2为主。AT1受体几乎介导血管紧张素II受体的所有病理生理功能。AT2受体亚型目前知道甚少，据认为可能与胚胎发育过程中细胞增殖和分化有关。血管紧张素II受体拮抗剂作为针对RAS系统抗高血压新药，已表现出亲和力强、选择性高、口服有效、半衰期长、耐受性好等优点，作用直接，副作用小。自1994年DuPount/Merck公司研发的第一个非肽类血管紧张素II受体拮抗剂氯沙坦钾在瑞典上市以来，到目前为止相继有缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦等8个单方制剂和3个复方制剂批准上市。已进入临床及临床前阶段的药物有50多个，它们大多是以氯沙坦为先导化合物，进行结构修饰和改造而获得的AT1受体拮抗剂。血管紧张素II受体拮抗剂在临床上的作用包括：抗高血压、抗心力衰竭、抗血栓形成、保护心、脑、肾和血管，另外还具有逆转左心室肥大的作用。由于ARB降压效果显著，尤其是对心血管疾病 的独特疗效，ARB已成为世界卫生组织WHO指定的降压药之一。 

WO 1995/26724 描述了使用血管紧张素II 受体拮抗剂来提高胰岛素抵抗性的方法和伴随高血压的治疗来提高胰岛素敏感性的方法。WO 2007/053406、WO 2007/051007、WO 2007/013078、WO2006/000564、WO2005/288272、WO 2005/020984、WO 2004/053903、WO1996/40256、WO 1996/40255、WO2009/137465、WO 2009/118292、WO 2009/039069、US2009/0012052 和WO2008/060899 描述了下式的化合物和该化合物具有血管紧张素II 拮抗活性和降血压作用，并且用作循环系统疾病例如高血压、心脏疾病、脑卒中等等的治疗剂。 

本发明的目的是为了解决传统的血管紧张素受体拮抗剂疗效不高的问题，提供了一种新型的联苯四唑类化合物及其合成方法和用途。 

  

发明内容

本发明的目的是提供一种如通式（I）所示的一类具有血管紧张素II受体拮抗活性的化合物。 

    本发明的另一个的是提供上述化合物在抗高血药物制备中的应用。 

    本发明的目的可以通过以下措施达到： 

    一类式（I）所示的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物；

式（I） 

    其中：

代表羧基、酯基、酰胺基或取代酰胺基。

进一步地，X代表X代表-OX¹、-NHX²、或者

X¹选自氢原子、烷基、环烷基、苄基;

X²选自芳基、杂芳基、烷基、氨基、烷基氨基，其中芳基、杂芳基、烷基进一步被一个或多个选自卤素、三氟甲基、氨基、烷基氨基、羟基、羟烷基、烷氧基、氰基、硝基、芳基和杂芳基的基团所取代；

R¹、R²分别独立地选自烷基。

在一种方案中，X¹选自氢原子、C_1-4烷基、C_5-8环烷基。