[发明专利]一种瑞舒伐他汀钙关键中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及瑞舒伐他汀钙，具体涉及瑞舒伐他汀钙关键中间体的合成方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙，是全合成单一对映异构体的新一代他汀类药物，可降低升高的低密度胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和脱辅基蛋白B浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度，可用于原发性高胆固醇血症和混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族性高胆固醇血症的综合治疗，属于HMG-CoA还原酶抑制剂。

5-(甲酰基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶是合成瑞舒伐他汀钙的一个重要中间体，其结构式如下(式I)：

欧洲专利EP521471公开了一种瑞舒伐他汀钙的合成方法，其中就涉及到所述中间体的制备方法，该工艺的主要步骤如下所示：

该工艺使用了毒性巨大的DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基1，4苯醌)，不利于操作人员的健康，不符合绿色化学的发展理念；此外，该工艺收率低，不利于规模化生产。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题和缺陷，本发明的目的是提供一种瑞舒伐他汀钙中间体式I的合成方法，该方法对操作人员健康危害低，易于实现规模化生产。

本发明的目的是这样实现的：

一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法，

所述中间体具有以下结构：

采用以下步骤合成：

1)以对氟苯乙酮与异丁酸乙酯在钠作碱的条件下，以异丙醇作溶剂，经过缩合反应制得1-(4-氟苯基)-4-甲基戊-1，3-二酮；

2)1-(4-氟苯基)-4-甲基戊-1，3-二酮与甲基胍盐酸盐以异丙醇作溶剂，发生关环反应得到4-(4-氟苯基)-6-异丙基-N-甲基嘧啶-2-胺；

3)4-(4-氟苯基)-6-异丙基-N-甲基嘧啶-2-胺与甲磺酰氯以二氯甲烷为溶剂，发生取代反应得到4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶；

4)4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶与DMF和三氯氧磷发生Vilsmeier反应得到目标化合物。

所述步骤1)的反应温度以30～85℃为佳，其中对氟苯乙酮、异丁酸乙酯和氢化钠的摩尔比以1∶0.9～1.1∶1.5～4为佳。

所述步骤2)的反应温度为60～90℃为佳，其中1-(4-氟苯基)-4-甲基戊-1，3-二酮、甲基胍盐酸盐与氢氧化钾的摩尔比为1∶1～1.5∶2.5～4。

所述步骤3)的反应温度为0～25℃，其中4-(4-氟苯基)-6-异丙基-N-甲基嘧啶-2-胺、三乙胺和甲磺酰氯的摩尔比为1∶3～5∶1～1.2。

所述步骤4)的反应温度为80～108℃；其中4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶、N，N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷的摩尔比为1∶1～1.1∶1～2.5。

所述Vilsmeier反应的操作为向反应容器中加入三氯氧磷，升温至90℃，滴加4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶和DMF的混合溶液，滴加完毕保持98～103℃反应。

一种瑞舒伐他汀钙中间体式I的合成方法，其特征在于：采用以下操作：

氮气保护下，将1.5～4倍量的钠(物质的量为单位)溶于异丙醇醇溶液中，搅拌下加入1倍量的对氟苯乙酮(物质的量为单位)和1～1.5倍量的异丁酸乙酯(物质的量为单位)，在0～90℃搅拌反应4～8h，最后经分离提纯得到1-(4-氟苯基)-4-甲基戊-1，3-二酮；

将1倍量的1-(4-氟苯基)-4-甲基戊-1，3-二酮(物质的量为单位)，1～1.5倍量的甲基胍盐酸盐(物质的量为单位)和2.5～4倍量的氢氧化钾(物质的量为单位)溶于异丙醇溶液中，在60～90℃下搅拌反应12h，最后经分离提纯得到4-(4-氟苯基)-6-异丙基-N-甲基嘧啶-2-胺；

将1倍量的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-N-甲基嘧啶-2-胺(物质的量为单位)，3～5倍量的三乙胺(物质的量为单位)和1～1.2倍量的甲磺酰氯(物质的量为单位)溶于二氯甲烷中，在0～25℃下搅拌反应12～36h，最后经分离提纯得到4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶；