[发明专利]一种瑞舒伐他汀钙关键中间体的合成方法

权利要求书

1.一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法，所述中间体具有以下结构：

，其特征在于，采用以下步骤合成：

1）以对氟苯乙酮与异丁酸乙酯在钠作碱的条件下，以异丙醇作溶剂，经过缩合反应制得1-（4-氟苯基）-4-甲基戊-1,3-二酮；

2)1-（4-氟苯基）-4-甲基戊-1,3-二酮；与甲基胍盐酸盐以异丙醇作溶剂，发生关环反应得到4-（4-氟苯基）-6-异丙基-N-甲基嘧啶-2-胺；

3)4-（4-氟苯基）-6-异丙基-N-甲基嘧啶-2-胺与甲磺酰氯以二氯甲烷为溶剂，发生取代反应得到4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶；

4)4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶与DMF和三氯氧磷发生Vilsmeier反应得到目标化合物。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1）的反应温度为30~85℃。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述对氟苯乙酮、异丁酸乙酯及碱摩尔比为1：0.9~1.1：1.5~4。

4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述步骤2）的反应温度为60~90℃。

5.如权利要求1或3所述的方法，其特征在于：所述1-（4-氟苯基）-4-甲基戊-1,3-二酮、甲基胍盐酸盐与氢氧化钾的摩尔比为1：1~1.5：2.5~4。

6.如权利要求1或2或3所述的方法，其特征在于：所述步骤3）的反应温度为0~25℃。

7.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述4-（4-氟苯基）-6-异丙基-N-甲基嘧啶-2-胺、三乙胺和甲磺酰氯的摩尔比为1：3~5：1~1.2。

8.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤4）的反应温度为80~108℃。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶、N,N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷的摩尔比为1：1~1.1：1~2.5；所述Vilsmeier反应的操作为向反应容器中加入三氯氧磷，升温至90℃，滴加4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶和DMF的混合溶液，滴加完毕保持98~103℃反应。

10.一种瑞舒伐他汀钙中间体式I的合成方法，其特征在于：采用以下操作：

氮气保护下，将1.5~4倍量的钠合成方法溶于异丙醇醇溶液中，搅拌下加入1倍量的对氟苯乙酮合成方法和1~1.5倍量的异丁酸乙酯合成方法，在0~90℃搅拌反应4~8h，最后经分离提纯得到1-（4-氟苯基）-4-甲基戊-1,3-二酮；

将1倍量的1-（4-氟苯基）-4-甲基戊-1,3-二酮合成方法，1~1.5倍量的甲基胍盐酸盐合成方法和2.5~4倍量的氢氧化钾合成方法溶于异丙醇溶液中，在60~90℃下搅拌反应12h，最后经分离提纯得到4-（4-氟苯基）-6-异丙基-N-甲基嘧啶-2-胺；

将1倍量的4-（4-氟苯基）-6-异丙基-N-甲基嘧啶-2-胺合成方法，3~5倍量的三乙胺合成方法和1~1.2倍量的甲磺酰氯合成方法溶于二氯甲烷中，在0~25℃下搅拌反应12~36h，最后经分离提纯得到4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶；

将1~2.5倍量三氯氧磷合成方法于反应瓶中，滴加1倍量4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶合成方法和1~1.1倍量的N,N-二甲基甲酰胺混合溶液，在98~108℃搅拌反应4~6小时，最后分离提纯得到目标化合物；所述比例为物质的量之比。