[发明专利]一种缬沙坦晶型的制备方法

说明书

技术领域

本发明属药物化学技术领域涉及一种缬沙坦晶型的及其制备方法。

技术背景

在药物研究领域，多晶型包括了有机溶剂化物、水合物等多组分晶体形式。药物多晶现象在药物开发 过程中广泛存在，是有机小分子化合物固有的特性。理论上小分子药物可以有无限多的晶体堆积方式-多 晶型，研究表明，药物多晶型的发现数量与其投入的研究的时间和资源成正比例；要采用DSC、TGA、 DVS、HPLC等对晶型进行物化性能研究，比较不同晶型的吸湿性、化学稳定、物理状态稳定性、可加工 性等进行研究。最后选择最为优选的固体形态进行开发；不同晶型具有不同的颜色、熔点、溶解、溶出性 能、化学稳定性、反应性、机械稳定性等，这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、 有效性能。因此晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。

缬沙坦(Valsartan)的化学名为：(S)-N-(1-戊酰基)-N-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-联苯]-4-基]甲 基]-L-缬氨酸，其化学结构式如下：

发明内容

缬沙坦是一种作用于AT1受体亚型的具有特异性血管紧张素II拮抗剂活性的小分子药物，目前临 床上广泛用于治疗高血压。缬沙坦具有多晶型现象，据报道，至今有无定形和二十种晶型。

本发明旨在提供稳定的缬沙坦新晶型缬乙醇合物F晶型结构式如下所示：

缬沙坦的乙醇合物F晶型的制备方法，包括如下步骤：

(1)混悬：在室温至溶剂沸点温度条件下，将缬沙坦与溶剂混悬.其中缬沙坦与溶剂的质量体积比是 (克/L)10∶1-100∶1

(2)搅拌：将上述混悬液用磁力搅拌子搅拌，转速为60-550rpm，搅拌时间为3-6天

(3)烘干：将上述混悬液过滤，用少量混悬所用的溶剂洗涤后，于室温至100℃减压烘干即得缬 沙坦的乙醇合物F晶型结晶；

其中，所述溶剂为甲醇或乙醇与甲醇、丙酮、乙腈、乙醚、四氢呋喃、正己烷、正庚烷等有机溶剂 或水形成的混合物

新晶型结晶度高、吸湿性小，并形成规整的晶体型态，有利于药物的工艺处理和物化性能的改善，提 高成药性能

实施例1

将10.0g缬沙坦置于锥形瓶中，与乙醇/水(体积比2∶1)混合溶剂150mL混合形成混悬液。加入 磁力搅拌子搅拌，转速为150rpm，保持在室温条件下搅拌2天。混悬液过滤，用少量乙醇/水(体 积比2∶1)混合溶剂洗涤后，于室温减压干燥。得到白色结晶性粉末(F型)7.5g，产率为75％。

实施例2

将10.0g缬沙坦与乙醇/水(体积比1∶1)混合溶剂150mL混合形成混悬液。加入磁力搅拌子搅拌， 转速为200rpm，保持在室温条件下搅拌3天。混悬液过滤，用少量乙醇/水(体积比1∶1)混合溶剂洗涤 后，于室温减压干燥。得到白色结晶性粉末(F型)8.1g，产率为81％。