[发明专利]一种2-（3-氰基-4-羟基）苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种非布司他中间体的制备方法，具体地说涉及2-(3-氰基-4-羟基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备方法。

背景技术

随着人们生活水平的不断提高、饮食结构和生活习惯(富含核蛋白的食物增多)的改变、平均寿命的延长、人类对痛风的认识和诊断水平的提高，无论是在欧美国家还是在亚洲各国，痛风的患病率都有逐年增高的趋势，我国高尿酸血症和痛风的患病率更是呈直线上升趋势。欧美高尿酸血症的患病率高达2％～18％；我国台湾地区30岁以上的成年人高尿酸血症的患病率为17.3％。我国20岁以上人群约2.4％～5.7％存在血尿酸过高的情况；不同年龄组高尿酸血症的患病率有显著差异，老年人高尿酸血症患病率可高达24％以上；所有年龄段痛风总的患病率约为0.84％。

别嘌呤醇用于治疗慢性痛风，适用于尿酸生成过多，对排尿酸药过敏，以及不适宜使用排尿酸药的病人，尤其对痛风性肾病或尿酸性肾结石者具有良效，是此前惟一能有效减少尿酸生成、降低血及尿中尿酸的水平来治疗原发性痛风的药物，是治疗痛风的黄金药物。但由于别嘌呤醇对肝脏有一定的损害，故患肝病的痛风病人一般不宜使用此药。另外，别嘌呤醇对少数病人可引起骨髓性损害而产生白细胞减少。因此别嘌呤醇的不良反应较多。

非布司他是近40年来的一个新型黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂，是第一个非嘌呤类型的XO抑制剂，对XO酶的抑制作用具有高度选择性，能同时对氧化型和还原型的XO产生显著抑制作用。非布司他与目前痛风黄金治疗药物别嘌呤醇相比，具有更强药理活性，更高的作用选择性，在临床中表现出更好的疗效和良好安全性。因此，非布司他是一种更能安全有效治疗高尿酸血症的新型药物，十分具有临床意义。

2-(3-氰基-4-羟基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯是非布司他合成过程中 的重要中间体，现有的制备方法中，该化合物的收率较低，三废物质产生较多，因此制造成本相应会增加。

发明内容

本发明提供一种2-(3-氰基-4-羟基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备方法，合成路线为：

包括以下步骤：

(1)原料1与硫化试剂反应生成化合物2，化合物2与2-氯乙酰乙酸乙酯反应生成化合物3；

(2)化合物3与乌洛托品反应生成化合物4；

(3)化合物4还原生成化合物5。

进一步地，所述步骤(1)中硫化试剂为硫氢化钠或硫代乙酰苯胺。

进一步地，所述步骤(1)中原料1生成化合物2所用溶剂为甲醇、乙醇或DMF。

进一步地，所述步骤(1)中原料1生成化合物2所用溶剂为DMF。

进一步地，所述步骤(2)中化合物3与乌洛托品在酸性条件下反应生成化合物4。

进一步地，所述酸性条件为反应中加入乙酸、三氟乙酸或其混合物。

进一步地，所述步骤(3)中还原反应试剂为盐酸羟胺和甲酸钠。

进一步地，所述步骤(3)中还原反应试剂为硼氢化钠。

进一步地，所述步骤(3)中还原反应试剂为三乙酰基硼氢化钠。

与现有技术相比，本发明提供的2-(3-氰基-4-羟基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备方法至少具有以下有益效果：收率高，无剧毒试剂使用，三废排放少，所用溶剂可回收套用。

具体实施方式

以下将对本发明进行详细描述。但这些实施方式并不限制本发明，本领域的普通技术人员根据这些实施方式所做出的方法上的变换均包含在本发明的保护范围内。

实施例1：合成化合物3

将50g原料1、38g无水氯化镁、500ml甲醇加至反应瓶中，40～50℃搅拌30min，加入80g质量分数为70％的硫氢化钠，继续反应5h，滴加120g 2-氯乙酰乙酸乙酯，升温至75～85℃，反应3h，降温，用质量分数为10％的盐酸调节pH值至1～2，抽滤，水洗，干燥，得到78.7g化合物3，收率71.2％，未纯化直接进行下一步反应。取少量纯化，1HNMR(DMSO，300MHz)δ:10.22(s,1H),7.85(d,2H),6.89(d,2H),4.25(q,2H),2.62(s,3H),1.29(t,3H)。

实施例2：合成化合物3