[发明专利]一种TMSN3参与的还原环化反应制备4-咪唑甲醛衍生物的方法

说明书

本发明涉及一种TMSN₃参与的还原环化反应制备4‑咪唑甲醛衍生物的方法。具体方法是由简单制备得到的丙炔酰胺为原料，以N‑碘代丁二酰亚胺(NIS)为碘源，叠氮三甲基硅烷(TMSN₃)为还原剂，水作为添加剂的条件下，发生还原环化反应得到二氢咪唑，然后在脱水试剂双[Α,Α‑双(三氟甲基)苯甲醇合]二苯硫作用的条件下高收率的得到4‑咪唑甲醛类衍生物。丙炔酰胺可以由廉价易得的起始原料简单制备得到，且TMSN₃同时作为氮源和还原剂，一步发生还原环化和分子内氧原子转移反应得到二氢咪唑，然后进行简单的脱水反应即可得到4‑咪唑甲醛类衍生物，该反应操作简单，反应条件温和，不需要使用金属催化剂。

技术领域

本发明涉及一种TMSN₃参与的还原环化反应制备4-咪唑甲醛衍生物的方法。具体方法是由简单制备得到的丙炔酰胺为原料，以N-碘代丁二酰亚胺(NIS)为碘源，叠氮三甲基硅烷(TMSN₃)为还原剂，水作为添加剂的条件下，发生还原环化反应得到二氢咪唑，然后在脱水试剂双[Α,Α-双(三氟甲基)苯甲醇合]二苯硫作用的条件下高收率地得到4-咪唑甲醛类衍生物。

背景技术

咪唑类化合物是重要的杂环化合物之一，具有良好的生理和药理活性，广泛的存在于很多天然产物和药物中，例如从海绵动物中提取出的天然咪唑类生物碱Oroidin，用于降压的药物Moxonidine等，而新型咪唑类化合物III具有抗HeLa细胞增殖活性的作用(文献1：Meng,T.；Wang,W.；Zhang,Z.；Ma,L.；Zhang,Y.；Miao,Z.；Shen,J.Bioorg.Med.Chem.2014,22,848.)。因此，咪唑及其衍生物是有机合成中非常有用的构建模块。

由于咪唑类化合物应用广泛，因此，此类化合物的合成一直是有机合成中的重要研究方向。目前来说，构建咪唑杂环的方法主要有：通过事先合成的前体进行环合异构化反应，形式环加成反应以及多组分反应。但所有这些方法对于构建以4-咪唑甲醛类衍生物报道很少。

发明内容

针对上述问题，本专利提供了一种以丙炔酰胺作为前体，在NIS/TMSN₃/H₂O条件下，发生还原环化反应，再进行后续的脱水反应即可高收率获得4-咪唑甲醛衍生物的方法。制备过程表达式如图1所示，其中丙炔酰胺上的取代基R为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、萘基、呋喃基、苯基、或取代的苯基，苯基上的取代基为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、CF₃-、F-、Cl-、Br-、I-、NO₂-中的一种、二种或三种。

具体制备过程如下：将反应器抽真空后通惰性气体进行置换，向其中加入丙炔酰胺、NIS、溶剂和TMSN₃以及水，60-80℃下反应8-18h；反应结束后旋蒸掉溶剂后，固体进行硅胶柱层析，得到二氢咪唑化合物；随后将得到的二氢咪唑化合物溶于溶剂中，再加入脱水剂，在室温下反应12h，直接上样进行柱层析得到最终的4-咪唑甲醛化合物。

所加入的丙炔酰胺、NIS、TMSN₃、H₂O的摩尔比例为1:2.4:3.8:1.9。

所加入的脱水剂为双[Α,Α-双(三氟甲基)苯甲醇合]二苯硫。

所述两反应所用的溶剂为乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氘代氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醚、四氯化碳、1,4-二氧六环的一种或 二种以上，其用量为10-30mL/mmol，以丙炔酰胺的用量为基准。

所述的惰性气体为氩气。

附图说明

图1本发明提供的4-咪唑甲醛衍生物的合成路线图；

图2丙炔酰胺的合成路线图；

图3实施例1中制得的丙炔酰胺1a的¹H NMR谱图；