[发明专利]10-羟基喜树碱9位含硫衍生物及其制备方法和药用用途

说明书

技术领域

本发明属本有机化学及药物合成领域，涉及10-羟基喜树碱9位含硫衍 生物及其制备方法及其在制备抑制肿瘤细胞活性制剂中的用途。

背景技术

现有技术公开了拓扑异构酶(Topoisomerase)是一类广泛存在于生物体 内的核酶，主要集中在DNA活性转录区，可以催化DNA拓扑结构的变化， 参与DNA复制、转录、重组、修复等关键的核内过程，是细胞生存所必需 的酶。研究显示拓扑异构酶的主要功能是与DNA结合，通过催化作用改变 DNA的拓扑结构，使高度卷曲的超螺旋状态下的双链DNA完成解旋过程。 拓扑异构酶根据催化机制的不同主要分为两大类：拓扑异构酶I(TopoI)与 拓扑异构酶II(TopoII)，区别在于前者引起DNA单链的断裂，而后者则引 起DNA双链的断裂。有研究报道，在多种肿瘤细胞(如结肠癌细胞、卵巢 癌和食管癌)中，TopoI的过度表达是邻近正常细胞的5倍多，这种现象为 TopoI抑制剂选择性抑制肿瘤细胞的生长提供了理想的理论基础，因此，特 异性TopoI抑制剂成为了抗肿瘤药物的研究热点之一。

喜树碱(Camptothecin)和10-羟基喜树碱(10-hydroxylcamptothecin)是从 中国特有的珙桐科植物喜树(camptothecaacuminata)中提取出来的生物碱， 喜树碱类化合物是临床上广泛应用的TopoI抑制剂，也是最经典的TopoI特 异性抑制剂。它通过选择性作用于DNA拓扑异构酶I(TopoI)，阻止癌细胞复 制而发挥抗癌作用，但因其溶解性差、毒副作用大，喜树碱类化合物的应 用受到了一定限制。

从首次分离出喜树碱以来，之后近50年中，全世界先后合成了上百种 新的喜树碱衍生物和类似物，以减少该类化合物的毒性，改善其药效和提 高其溶解性，其中依立替康(Irinotecan)、拓扑替康(Topotecan)以及贝洛替康 (Belotecan)等已被批准用于实体癌的治疗，其他衍生物如9-硝基喜树碱、9- 氨基喜树碱等多种处于临床试验的新药，将可能在今后几年内陆续上市。

拓扑替康(Topotecan)是在10-羟基喜树碱的结构基础上，9位引入二甲 氨基甲基基团的水溶性化合物。尽管水溶性明显得到改善，但拓扑替康的 药效相对于10-羟基喜树碱降低了10倍左右，同时仍然存在着严重的血液 系统副作用和骨髓抑制毒性，从而影响了其临床应用。

鉴于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供新的10-羟基喜树碱9位 含硫衍生物及其制备方法和药用用途。

发明内容

本发明的目的是提供新的10-羟基喜树碱9位含硫衍生物及其制备方 法。该类衍生物化合物经实验证实具有显著的抗肿瘤活性，并能提高喜树 碱类衍生物的溶解性。

本发明的进一步目的是提供上述化合物的药用用途，具体涉及所述化 合物在抗肿瘤方面的用途。

本发明所提供的10-羟基喜树碱9位含硫衍生物为式1所示化合物，其 中，n＝1-6；X为C_1-8烷烃基或烯烃基，任选被以下基团取代：卤基、氰基、 羟基、氨基、C_1-6单烷基氨基、C_1-6二烷基氨基、芳基及取代芳基、C_1-6烷 氧基、芳氧基、羧基、酯基、C_2-6烷氧羰基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基。

所述式1化合物，通过式2所示方法制备：拓扑替康或者拓扑替康无 机盐在溶剂中或无溶剂条件下，与硫醇或其等效物加热回流24-48小时，反 应达到平衡后，水析过滤，粗品经重结晶或者柱层析获得相应的10-羟基喜 树碱9位含硫衍生物。

所述制备方法中，反应经由原料拓扑替康或其无机盐生成的邻-亚甲基 醌式中间体，与各类硫醇经亲核加成反应生成10-羟基喜树碱9位含硫衍生 物；

所使用的硫醇选自烷基硫醇、芳基硫醇、二烷基取代氨基硫醇、巯基 脂肪酸、巯基脂肪酸酯以及其他含巯基的化合物；拓扑替康无机盐选自拓 扑替康盐酸盐、拓扑替康硫酸盐以及拓扑替康磷酸盐等；反应溶剂选自氯 仿、丙酮、冰醋酸、二甲基亚砜(DMSO)或水，以及以上溶剂的任意比例 混合。