[发明专利]用于抑制蛋白激酶3表达的方法

说明书

本申请是国际申请号PCT/EP2007/006492，国际申请日2007年7月20日，进入中国国家阶段日期为2009年1月16日，中国申请号200780026982.X，发明名称为“用于抑制蛋白激酶3表达的方法”的分案申请。

本发明涉及适合于抑制蛋白激酶3(PKN 3)表达的双链核酸及其应用。

Foulds(Foulds，1958)将瘤发生描述为多级生物学过程，目前已知其通过累积遗传损害而发生。在分子水平上，该多级肿瘤发生过程包括破坏阳性和阴性调节效应子(Weinberg，1989)。Vogelstein及同事(Fearon和Vogelstein，1990)推定人类结肠癌的分子基础涉及许多癌基因、肿瘤抑制基因和修复基因。类似地，已将导致视网膜神经胶质瘤发展的缺陷与另一种肿瘤抑制基因联系起来(Lee等，1987)。在多种其它恶性肿瘤中还识别了其他癌基因和肿瘤阻抑基因。不幸地，仅有少量能够治疗的癌症，且癌症的影响是灾难性的----仅美国每年有超过50万人死亡。

癌症从根本上是遗传疾病，其中对细胞DNA的损伤导致控制细胞增殖的正常机制的破坏。肿瘤阻抑基因维持基因组完整性的两种作用机制是通过细胞停滞，由此容许修复损伤的DNA，或通过程序性细胞死亡去除损伤的DNA(Ellisen和Haber，1998)。程序性细胞死亡，另外称为“程序性细胞死亡(programmed cell death)”，是小心地受到调节的生物化学事件网络，它起到以去除不可逆转地受损细胞为目的的细胞自杀程序作用。程序性细胞死亡能够由许多方法触发，包括结合肿瘤坏死因子，DNA损伤，生长因子的取消、和与Fas受体的抗体交联。尽管已经识别了若干在程序性细胞死亡过程中起作用的基因，但是尚未完全阐明引起程序性细胞死亡的途径。许多研究者试图以这样的目标识别新型程序性细胞死亡-促进基因，所述目标是该基因应该提供选择性地在肿瘤细胞中诱导程序性细胞死亡方法，从而治疗患者体内的癌症。

治疗癌症的备选方法涉及用试剂，诸如Endostatin^TM或抗-VEGF抗体抑制血管发生。在该方法中，目标是防止原发肿瘤的进一步血管化，并且潜在地，将转移性病灶的尺寸限制为在无充分血管生长的条件下能够支持肿瘤细胞的存活。

癌症疾病的特殊组是在肿瘤生长速率、向正常组织中的入侵、对化学疗法或其他常规治疗的抗性和形成遍及全身的转移方面积极的那些癌症疾病。在更积极的癌症情形中，癌症组织更加不同于正常组织，且肿瘤更易于扩散。因此，当前癌症研究中的一个目的是开发这样的试剂，其抑制肿瘤生长和/或减少癌症细胞遍及全身的扩散。

对什么是积极癌症疾病的定义可以从国家癌症研究所主页，即http://www.cancer.gov/Templates/db_alpha.aspx？CdrID＝46053获得。此外，为了描述癌症疾病的积极性，典型地使用分级，所述分级是这样的系统，即根据在显微镜下检查时它们表现出的异常来分类癌症细胞。分级系统的目的是提供关于肿瘤可能的生长速率的信息，及其扩散趋势。用于分级肿瘤的系统随着各种类型的癌症而变化。分级在治疗决定中起作用。

所述分级系统是本领域技术人员所已知的。其中之一是Gleason分数，即基于显微镜下形态分级前列腺癌症组织的系统。Gleason分数在2-10的范围内变化，并指示肿瘤将扩散的可能性。低Gleason分数意味着该癌症组织与正常前列腺组织类似，且该肿瘤具有较低的扩散可能性；高Gleason分数意味着该癌症组织与正常的非常不同，且该肿瘤更可能扩散。

PKN3，也称为蛋白激酶Nβ或PKNβ，是与癌症和肿瘤相关的有价值靶标。如在国际专利申请WO 2004/019973中所述，蛋白激酶Nβ是PI-3激酶/PTEN通路的下游靶标，所述通路与肿瘤发生和转移相关。特别地，后者作用似乎强烈地与抑制基因功能相关，更特别地，与PTEN肿瘤抑制基因功能的丧失相关。如WO 2004/019973中所示，蛋白激酶Nβ在这样的条件下会受到上调作用，在所述条件中PTEN，即PI-3激酶通路的抑制剂，是无活性的。由于蛋白激酶Nβ的上调作用，其中发生所述上调作用的细胞会显示出转移行为和迁移行为的增加。这意味着蛋白激酶Nβ的抑制剂是用于控制细胞转移和迁移行为的合适方法，和用于治疗肿瘤和癌症，更特别地转移的和其细胞显示出转移和/或迁移行为的那种肿瘤和癌症的合适方法。

本领域中现在正需要用于治疗肿瘤疾病的方法。更特别地，需要适合于积极的并表现出入侵行为的那种肿瘤疾病的方法。