[发明专利]一锅法高收率制备新利司他

说明书

本发明涉及一锅法制备新利司他的新工艺，采用一锅法反应，分离步骤简单，产品收率高，产品质量好，特别适合于工业化生产。

技术领域：

本发明涉及一锅法高收率制备新利司他工艺，该工艺最大特点采用一锅法，减少纯化步骤且高收率，尤其适用于工业大生产。

背景技术：

新利司他(Cetilistat，赛利司他，西替利司他)是一种新型长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，安全性高、疗效显著，具有非常广阔前景的肥胖及相关病症的治疗药物。该分子通过与胃肠道脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活，达到减少热量摄入、控制体重的治疗作用。该药最大优点是和神经系统无作用，不影响胃肠道的其他酶活性，比现行的药物更加安全。该产品由英国Alizyme公司开发，和武田公司合作于2013年9月23日在日本上市，规格为120mg片剂，每日3次，该药品不良反应显著低于奥利司他(商品名赛尼可)。

世界专利WO 2000/04247(中国ZL 00803622.5)描述2-氨基-5-甲基苯甲酸和过量的氯甲酸十六烷酯缩合不使用其它环合脱水剂条件下目标产物收率仅为15％；使用的脱水剂如氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯环合目标产物收率为31％。由于上述两种方法收率低，副产物多均需硅胶柱层析分离，而且氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯有剧毒，国内受公安部门管制，市场不容易买到，使用不方便，不适合工业生产。

美国专利US 2007232825描述新利司他合成工艺是以对甲苯基异氰酸酯为起始原料与正十六烷醇反应得到十六烷基对甲苯基氨基甲酸酯，再与溴素发生苯环邻位溴代，在双三苯基膦二氯化钯催化下一氧化碳和水反应引入羧基得到氨基甲酸酯衍生物，再环合得到目标物，此路线总收率在30％以下。在这条路线中使用到了溴素及价格昂贵的钯配合物催化剂且无法回收、“三废”排放量大，另外在羧基化反应中需要使用一氧化碳气体，并使用较高温度(115℃)、高压(8bar)条件，安全风险较大、对设备要求较高。

发明内容

本发明的目的：提供一锅法高收率制备新利司他的工艺。本发明所述的工艺是按照下述步骤实施的：

所述一锅法的工艺，是通过下述步骤(1)、(2)、(3)获得：

(1)在有机溶剂中和-10℃～40℃条件下，2-氨基-5-甲基苯甲酸和氯甲酸十六烷酯在缚酸剂作用下反应1～12小时；优选温度5～30℃，优选反应时间1～3小时。

(2)在有机溶剂中和-10℃～40℃条件下，加环合脱水剂反应0.5～12小时，得到反应产物；优选温度20～40℃，优选反应时间0.5～3小时。

(3)反应产物浓缩后的固体残留物采用加水处理分离得到粗产物，经结晶纯化工艺得到目标产物。

本发明步骤(1)、(2)中所述的-10℃～40℃的温度条件均可以实现本发明的目的。

在本发明步骤(1)中所述的反应时间1～12小时，以及步骤(2)中所述的反应时间0.5～12小时下，均可以实现本发明的目的。

本发明所述的所述化合物1、化合物2、脱水剂的摩尔比为1:1.0～1.5:0.3～1.5。

本发明所述的缚酸剂选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啡啉等。

本发明所述的有机溶剂选自吡啶、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺等。

本发明所述的环合脱水剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，氯化亚砜、三氯化磷、三溴化磷、三氯氧磷、五氯化磷等。

本发明的步骤(2)反应结束后浓缩回收的溶剂，可以重复使用。

本发明所述的工艺，还包括反应产物的后处理过程。