[发明专利]一种高纯度米力农的制备方法

说明书

【技术领域】

本发明涉及一种米力农(1，6-二氢-2-甲基-6-氧-[3，4-双吡啶]-5-甲腈)的一种制备方法，具体的说是一种高纯度米力农的制备方法，属于医药技术领域。

【背景技术】

米力农(milrinone，式I)，化学名为1，6-二氢-2-甲基-6-氧-[3，4-双吡啶]-5-甲腈，分子式为C12H9N3O，分子量为211.22，为白色或类白色结晶性粉末。

米力农是一种非洋地黄强心甙、非儿茶酚胺类的正性肌力药物，它能抑制心脏的磷酸二酯酶产生正性收缩和外周血管扩张作用，适用于严重充血性心力衰竭患者的治疗。

现有文献中报道的米力农的合成均是以1-(4-吡啶基)丙酮作为起始原料而合成的，主要有以下两条合成路线：

合成路线1：以1-(4-吡啶基)丙酮作为起始原料，与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)缩合，再与氰乙酰胺环合，得到米力农，化学反应式如下所示：

合成路线2：以1-(4-吡啶基)丙酮作为起始原料，与原甲酸三乙酯和醋酸酐进行缩合反应，再与氰乙酰胺环合，得到米力农，化学反应式如下所示：

上述两条合成路线中所采用的原材料在国内均易得到，但路线2中大量使用醋酸酐，致使操作环境比较恶劣，污染较重，不是一条环境友好的合成路线。因此，我们选用合成路线1，并对文献报道的合成工艺进行了进一步的探索和优化，使之能够较好的适应工业化生产的要求。

最终，我们确定的工艺是以1-(4-吡啶基)丙酮为起始原料，在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)回流反应，反应结束后，浓缩，残余物中加入正己烷析出固体，得中间体1-(4-吡啶基)-2-(二甲胺基)乙烯基甲基酮。中间体1-(4-吡啶基)-2-(二甲胺基)乙烯基甲基酮与氰乙酰胺在甲醇钠的存在下于甲醇中回流反应，反应结束后，调节pH值，得到米力农粗品。米力农粗品经甲醇/甲醇钠、乙醇/水精制，得到质量合格的米力农。整个工艺操作简单，污染较小，适合工业化生产。

【发明内容】

本发明的目的是在现有的技术基础上，提供一种高纯度米力农的生产新工艺。该工艺制备条件温和、操作简便、提高收率、产品纯度高，晶型好的高纯度米力农的制备方法。

本发明目的按照以下方法得到实现：

本发明所述的制备方法包括以下步骤：以1-(4-吡啶基)丙酮为起始原料，在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)回流反应，反应结束后，浓缩，残余物中加入正己烷析出固体，得中间体1-(4-吡啶基)-2-(二甲胺基)乙烯基甲基酮。中间体1-(4-吡啶基)-2-(二甲胺基)乙烯基甲基酮与氰乙酰胺在甲醇钠的存在下于甲醇中回流反应，反应结束后，调节pH值，得到米力农粗品。米力农粗品经甲醇/甲醇钠、乙醇/水精制，得到优质的米力农产品。

一种高纯度米力农的制备方法，其具体步骤包括：

1)将式(V)化合物与式(IV)化合物反应，得(III)化合物；

2)将式(III)化合物与式(II)化合物反应得到式(I)化合物；

3)将式(I)化合物精制得到高纯度的米力农。

其中所述制备式(III)化合物的反应体系中，所采用的溶剂为乙腈，或者不加入任何溶剂，直接反应。

其中所述制备式(II)化合物的反应体系中，采用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或甲醇。

其中所述制备式(II)化合物的后处理反应体系中，用盐酸和氢氧化钠溶液调节pH值的方法，pH值区间为2～3和6～7。

其中所述制备式(I)化合物粗品的精制反应体系中，溶剂为乙醇/水、DMF/水或DMF，优选乙醇/水。

【具体实施方式】

实施例仅对发明内容做进一步的说明，并不限于实施例的内容。

实施例1

将1-(4-吡啶基)丙酮2.6kg、N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛10.4kg加入50L反应釜中，搅拌，通蒸汽加热至回流，回流2小时。减压浓缩，至基本无馏分蒸出，停止加热，通循环水降温，加入正己烷。降温至室温后，继续搅拌1小时。离心，所得固体于50℃下干燥4小时，得到棕色固体3.2kg，收率88.9％。

实施例2