[发明专利]一种富马酸Vonoprazan化合物及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种新晶体形式的Vonoprazan富马酸盐化合物及其 药物组合物与制备方法。

背景技术

目前，质子泵抑制剂(PPI)已经被广泛用于治疗各种酸相关性疾病，例如，胃食管反流 性疾病(GERD)，消化性溃疡，另外也被用于联合抗生素根除幽门螺杆菌。然而，在临床中 发现PPI治疗还存在一些问题：(1)PPI对酸不稳定，故需要以酸保护性制剂形式(如，肠溶 片)给药；(2)PPI起效慢，一般需要在治疗后3～5天内才能取得全效；(3)在不同患者中， PPI疗效受CYP2C19代谢影响存在很大差异；(4)尽管有时每天用药两次，PPI在24小时内 也不能连续控制酸分泌，此外，在一些患者中发现PPI不能充分抑制夜间酸分泌。

钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)是一类新的酸抑制性药物，通过与H⁺,K⁺-ATP酶发生 可逆的钾离子竞争性结合来抑制酶活性。与PPI相比，P-CAB预期能够更好地控制GERD、 消化性溃疡及其它酸相关性疾病的症状，并更够更快地使这些疾病痊愈。P-CAB的典型结构 类型如咪唑并吡啶类(SCH28080、AZD0865和PF-03716556)，嘧啶类(YH1885)，咪唑并 萘啶类(soraprazan)，及吡咯并哒嗪类(CS-526)，然而这些药物由于疗效不理想或者因为有 肝毒性而使临床应用受到限制。

Vonoprazan富马酸盐(VonoprazanFumarate)，化学名为1-[5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰 基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐，又名TAK-438，是一种新的钾离子竞争性酸阻滞剂， 由武田制药开发，其化学结构如式I所示：

Vonoprazan富马酸盐能够在胃壁细胞分泌胃酸的最后一步中，通过抑制K⁺对H⁺,K⁺-ATP酶(质 子泵)的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强劲、持久的抑制胃酸分泌作用。Vonoprazan 富马酸盐并不主要由CYP2C19代谢，同时对质子泵的抑制作用无需酸的激活，以高浓度进入 胃中，首次给药便能产生最大的抑制效应，且可持续24小时。Vonoprazan富马酸盐在酸中稳 定，无需优化配方设计(如肠溶包衣)，药效及起效剂量在不同患者中的差异并不显著。 Vonoprazan富马酸盐有望成为一种新的治疗药物，以解决当前酸相关疾病治疗中存在的问题。

CN101300229A中实施例8公开了一种1-[5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3- 基]-N-甲基甲胺富马酸盐的制备方法，未提供该化合物的晶体信息。

CN102743330A中公开了一种含有1-[5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N- 甲基甲胺富马酸盐的药物组合物或固体制剂，申请人通过向药物组合物中加入酸性化合物(例 如特定有机酸)，可以进一步提高药物组合物(药物活性组分)的稳定性。另外，申请人还发 现通过向包含药物活性组分的固体制剂中加入二氧化钛和链状有机酸，可以提高药物活性组 分在光照期间的稳定性，申请文件未提供该化合物的晶体信息。

多晶型现象是指物质存在一种以上结晶形式。化学物质的不同结晶形式可对药物的储存 时间、溶解性、制剂性质及加工性质产生深远影响。因此，在开发一种新药物时，了解及控 制多晶型现象，选择合适的晶型制备药物制剂具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新晶体形式的Vonoprazan富马酸盐化合物，以及该新晶体形 式化合物的制备方法和含有该新晶体形式化合物的药物组合物，所述新晶体形式Vonoprazan 富马酸盐化合物具有较好的稳定性，符合药用要求，并且制备方法简单，纯度高，适合工业 化生产。

为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

一种式I所示的Vonoprazan富马酸盐化合物，